動態pH監測技術用于胃食管反流病診斷的研究進展

胃食管反流病(GERD)是世界范圍內的一種常見疾病。據統計，在北美GERD的發病率高達27.8%,歐洲為25.9%，南美為23.0%，東亞為7.8%，且近年來呈顯著上升的趨勢[1]。GERD是指胃內容物反流至食管、咽部和(或)呼吸道導致的一系列不適癥狀和(或)并發癥的疾病，根據是否存在糜爛可分為糜爛性反流病(ERD)、非糜爛性反流病(NERD)，典型癥狀包括燒心、反流，不典型癥狀包括消化道癥狀、呼吸道癥狀、耳鼻喉癥狀及其他癥狀如早醒、夜間痛醒、夢魘等[2]。因GERD的癥狀復雜多樣且缺乏特異性，臨床醫師需對患者選擇合適的檢查方法，早期確診，避免誤診或漏診延誤病情。目前用于GERD的檢查方法有質子泵抑制劑(PPI)試驗、胃鏡、上消化道鋇餐造影、高分辨率測壓、動態pH監測等。與其他檢查技術相比，動態pH監測具有易操作、耐受性好、安全性高、診斷率高的特點，在疑似GERD患者的診斷中扮演著重要的角色，主要包括24 h多通道食管腔內阻抗-pH監測(MII-pH)、無線pH膠囊監測、咽喉反流(LPR)監測系統DX-pH (Restech)。本文對動態pH監測技術的研究進展作一綜述。

1 24 h MII-pH監測

MII-pH將多通道腔內阻抗和24 h-pH監測系統聯合應用于GRED患者的胃食管反流pH監測。阻抗技術是通過檢測反流物經過相鄰兩個阻抗電極之間時的電流變化，計算其阻抗值，從而推斷胃腸腔內反流物性質[液體和(或)氣體]和運動情況。因此，MII-pH在檢測反流物酸堿度的同時，還可檢測反流物性質，以及檢測反流物的高度、反流發生時的體位及時間，區分吞咽與反流的過程。在24 h連續MII-pH監測過程中，要求患者準確記錄相關癥狀，可分別以DeMeester積分或其中的酸暴露時間百分比(AET)、癥狀和反流事件之間的相關性參數即癥狀指數(SI)作為GERD診斷的評價指標；在阻抗監測中，則可分別以反流事件的總次數或阻抗參數如癥狀相關概率(SAP)、SI、癥狀敏感指數(SSI)等作為GERD診斷的評價指標[3-4]。

2016年羅馬Ⅳ標準明確定義了一種新的功能性食管疾病——反流高敏感，其臨床特點是有難治性燒心的患者，經胃鏡及病理活組織檢查正常并排除了食管動力障礙后，食管pH監測無明顯異常，對PPI治療有一定程度的反應。從臨床癥狀、PPI試驗或內鏡方面行鑒別診斷較為困難，但是經24 h MII-pH檢查發現反流高敏感癥狀的發生多與弱酸反流相關，與NERD患者相比，反流高敏感患者的癥狀存在更多持續的遠端非酸反流事件，MII-pH監測可發現更多的患者癥狀與酸和(或)非酸反流之間的癥狀關聯概率陽性[5]。有研究對572例難治性GERD患者行24 h MII-pH監測，結果發現功能性燒心患者占58.4%，反流高敏感患者占28.0%，僅有7.0%的患者屬于純酸反流，1.0%的患者屬于弱酸反流，0.3%的患者屬于非酸反流，5.2%的患者屬于混合氣反流；反流物中弱酸加酸的含量為8.0%，弱酸加酸與非酸的總含量為8.3%[6]。可見，MII-pH監測不僅可明確反流物的化學成分，還可進一步鑒別受功能性因素和器質性因素影響的患者。

傳統的MII-pH監測參數均存在一定的局限性[7-9]，使得部分患者的GERD診斷存在爭議。近年來學者們為了克服傳統MII-pH監測參數的局限性，提出了平均夜間基線阻抗(MNBI)和反流后吞咽誘發的蠕動波(PSPW)指數，兩者既受酸性反流的影響，也受非酸性反流的影響。MNBI低值提示反流引起的食管黏膜完整性損傷，即使在內鏡直視下并未見到明顯的食管黏膜異常。遠端食管MNBI值降低與食管病理酸暴露增加有關，即與AET呈負相關，而較低的遠端MNBI值則與經治療后癥狀改善有關[10]。已知GERD患者的MNBI值低于健康人群，而ERD患者的MNBI值低于NERD患者，但MNBI值目前并無統一的國際標準。PSPW指數反映酸性反流或弱酸性反流發生后食管清除功能的受損程度，因這種化學清除功能障礙是GERD的主要病理生理機制，它不受PPI等藥物或外科手術治療的影響，故PSPW指數對GERD的診斷能力亦不受藥物或外科手術的影響。多項研究均證實，ERD、NERD、反流高敏感、功能性燒心的患者的PSPW指數依次降低。此外，PSPW指數可能在GERD食管黏膜損傷的發生和持續發展中起著重要的作用。聯合應用MNBI與PSPW指數的診斷價值明顯高于傳統的MII-pH監測參數SI、SAP及AET、反流事件總次數，兩者對GERD有較高的診斷敏感度和診斷正確率，可鑒別NERD、反流高敏感與功能性燒心，顯著提高了MII-pH監測對GERD的診斷能力，但此課題仍需未來的前瞻性研究來進一步完善[11-13]。因此，相較于單純24 h pH監測，24 h MII-pH監測可提供更全面的對GERD的評估，診斷GERD的敏感度和準確率更高，被認為是評價GERD癥狀的金標準，在GERD發病機制和治療的研究中有著重要的臨床意義。

2 無線pH膠囊監測

無線pH膠囊監測是通過內鏡將配有pH電極、電池、無線收發器的膠囊裝置固定在食管遠端，以無線監測的方式替代經鼻導管式監測，難以忍受傳統導管式監測引起的不適(尤其是兒童)，或經鼻導管式監測發現無明顯異常的GERD疑似患者可得益于此檢查，可進一步確診。在國外，美國生產的Bravo pH膠囊系統應用普遍，國內臨床應用的主要是國產OMOM膠囊系統、JSPH-1膠囊系統等，上述pH膠囊均可通過其內部的pH電極監測pH<4的液體反流事件，它們使檢查過程更接近患者的生理條件，患者對無線膠囊監測的耐受性更好，并允許長時間監測。多數研究中以48 h作為標準監測時長，診斷敏感度較24 h監測提高了16%[14]。

有研究對203例兒童患者行Bravo pH膠囊監測，其中190例成功完成了48 h監測，8例膠囊提前脫落，4例膠囊安裝失敗，1例數據記錄器失效，受檢患者年齡最大19歲，最小19個月且體質量僅9.29 kg，無胸痛、出血、梗阻、穿孔等并發癥發生[14]。因此，無線pH膠囊的舒適度及安全性是毋庸置疑的，技術問題有待進一步研究解決。Yang等[15]將91例存在GERD癥狀的患者隨機分成兩組，46例行無線pH膠囊監測(JSPH-1膠囊系統)，余45例同時行常規pH導管式和無線pH膠囊監測(JSPH-1膠囊系統)，結果發現與常規pH導管式監測相比，無線pH膠囊收集的24 h食管酸暴露數據存在顯著相關性(r2=0.996，P<0.001)，并且顯示的pH值也具有高度一致性。然而，Kessels等[16]的研究表明，無線pH膠囊監測的敏感度及特異度差異較大，原因可能是這取決于分析的類型、監測時間、膠囊的放置、參考標準和診斷閾值。

由于膠囊中鋰電池的壽命所限，監測時間只能持續48 h或72 h。自2016年以來，較新的系統電池容量可使監測時間延長至96 h，80%～89%的研究可成功延長監測時間至96 h[17]，從而捕捉更多的反流事件，對受檢者得出更準確的癥狀與反流之間的關聯概率，進一步提高對GERD診斷的敏感度。臨床試驗表明，96 h的長期研究對第1天和第2天有矛盾結果的受檢者尤為重要，大約有25%的患者出現了這種矛盾情況，原因可能與麻醉、下午行膠囊放置、第1天活動較少或活動過多而第2天活動較正常有關，使酸反流量在第1天顯著增加。大約10%患者的48 h無線食管膠囊監測可能會因在下午放置膠囊而高估酸反流，故膠囊的放置宜在早晨進行[18]。當反流液的pH>4時不能被監測到，且高昂的檢查費用也限制了無線pH膠囊的應用。

3 24 h咽喉pH監測

LPR是指胃內容物異常反流至食管上括約肌以上(包括鼻腔、口腔、咽喉部、氣管和肺等)引發的一系列刺激及炎性反應[19]。目前認為部分LPR是GERD的一種食管外表現，大多數LPR患者并不存在與GERD相關的典型燒心和反酸，往往導致診斷模糊不清，臨床上應給予密切關注。

目前LPR缺乏診斷的金標準，MII-pH在診斷LPR方面明顯優于單純pH監測和單純阻抗監測，有研究對109例有LPR相關癥狀的患者行MII-pH監測，結果提示47%患者被評估為LPR陽性，39%患者被評估為LPR陰性，另有14%患者LPR存在性不明[20]。值得注意的是，MII-pH一方面為LPR相關的GERD診斷提供相對客觀的反流證據，另一方面其大部分監測參數并未反映患者的主觀癥狀或生活質量[21]，故需進一步研究。此外，有研究證實無線pH膠囊監測還可應用于LPR的診斷，但相關性研究較少，其準確率、耐受性及安全性還需更多研究評價[22-23]。

24 h咽喉pH監測系統即Restech DX-pH是診斷LPR的新檢查手段，它不但可監測到液體反流，還可監測到以往動態監測遺漏的氣體酸反流和氣體堿反流。DX-pH系統的pH探針更為細軟和敏感，安全性高，是適用于各年齡人群的一種檢查方法。如王文建等[24]對76例疑似存在LPR的兒童患者行24 h咽喉pH監測，無患兒拔出探針亦無探針移位，成功率100%，其中29.3%的受檢患兒年齡<3歲，最小的僅1個月。若直立位時監測pH<5.5或平臥位時pH<5.0則認定為口咽部酸反流陽性，低于上述pH閾值的時間百分比結合反流的總次數以及反流發作的最長持續時間可計算出Ryan指數，以Ryan指數直立位時>9.41和(或)平臥位時>6.79確定為LPR，Ryan指數的數值大小與LPR的嚴重程度呈正比。由于缺乏較好的前瞻性研究，口咽部pH監測的常規應用仍不廣泛，因此DX-pH監測系統對LPR診斷的可靠程度并不明確。目前的研究顯示DX-pH(Restech)監測系統監測到的反流事件與MII-pH監測之間的相關性較差[25]。王嘉森等[26]對52例疑似LPR患者同時行24 h MII-pH監測及DX-pH監測，發現MII-pH監測到的LPR陽性率為30.7%，DX-pH為26.6%，兩者的監測結果一致性一般；此外，如果以24 h MII-pH監測作為診斷LPR的參考標準，DX-pH監測診斷LPR的特異度為91.7%，敏感度為68.8%。如以癥狀反流指數(RSI)量表和反流體征評分(RFS)量表診斷LPR，DX-pH監測與量表的診斷結果一致性較差，與韓紅蕾等[27]的研究結果較為一致，存在漏診和誤診的可能。國外的臨床研究也認為將DX-pH監測作為診斷LPR相關的GERD的獨立手段是不可取的[28-29]。因此，針對DX-pH監測系統還需給予進一步關注和更多大樣本及多中心的臨床研究，其應用前景是良好的。

4 結語

總之，因臨床癥狀的復雜性和廣泛性使得GERD的確診較為困難，動態pH監測技術是目前確診GERD的重要手段之一，特別是對PPI治療反應不佳和內鏡陰性的患者，但動態pH監測并非全面了解GERD的唯一方式，臨床上應加強對各種診斷性檢查的研究學習，以提高診斷的準確率，探索更佳的診斷模式。