乳腺癌術后自體脂肪移植的研究進展▲

肖 聰 張懿敏 汪長華 孫圣榮

(1 武漢大學人民醫院乳腺甲狀腺外科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：807236061@qq.com；2 武漢大學基礎醫學院病理生理學系，湖北省武漢市 430071)

【提要】 自體脂肪移植作為一種乳腺癌術后乳房重建技術，在美容效果上已卓有成效，且并發癥發生率較低，因此受到廣大患者的青睞。有學者提出脂肪細胞會促進乳腺癌的生物學行為，但迄今為止缺乏足夠的證據提示自體脂肪移植會增加乳腺癌發生、發展的風險。本文就乳腺癌術后自體脂肪移植的研究進展做一綜述。

乳房作為女性的第二性征，不僅是功能器官，也是女性的審美器官和形體器官，在女性的社會生活中發揮重要作用。但是隨著社會經濟的發展與生活習慣的改變，乳腺癌的患病率逐年升高，目前已成為我國女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅我國女性的身心健康[1]。隨著乳腺癌治療技術的進步，在不降低生存獲益的前提下，改善患者術后的生活質量顯得尤為重要。研究表明，乳腺癌術后行乳房重建術可以使患者重拾自信，提高生活質量[2]。自體脂肪移植作為一種新型的乳腺癌術后乳房重建技術，其優點是術后無排斥反應，乳房觸感、形態俱佳，且放射通透性和放療耐受力極佳，此外還有組織來源豐富、取材簡單、操作容易、安全可靠等優點，因此越來越受到患者及醫生的青睞[3]。本文就近年來乳腺癌術后自體脂肪移植的研究進行綜述。

1 脂肪細胞與乳腺癌微環境

脂肪細胞不僅是儲存能量的細胞，同時也是具有內分泌功能的細胞，其合成和分泌的瘦素、抵抗素、脂聯素等脂肪因子共同參與乳腺癌的微環境[4]。瘦素及其受體在乳腺癌組織中呈高表達狀態，并且瘦素可通過促進芳香化酶的表達從而引起雌激素產物的增加，激活雌激素受體相關通路促進乳腺癌的發展[5]。研究發現，抵抗素是乳腺癌發生的危險因素之一，并且高水平的抵抗素與絕經后乳腺癌患者的復發相關，提示抵抗素是乳腺癌復發的獨立因素[6]。但陳仲等[7]研究發現，抵抗素13肽具有抑制乳腺癌細胞增殖、促進凋亡的作用。因此，抵抗素在乳腺癌細胞中的作用仍具有爭議，需進一步研究。脂聯素可結合乳腺癌上的脂聯素受體，抑制乳腺癌細胞增殖、促進凋亡、抑制血管生成，且在乳腺癌的發病機制中可能發揮獨立作用[8]。有研究表明，脂肪細胞可以通過單羧酸轉運體4 促進乳酸的釋放，從而使乳腺癌細胞維持在低pH的微環境，加速乳腺癌的惡化[9]。

脂肪細胞在乳腺癌微環境中的作用十分復雜，但體外共培養技術模擬乳腺癌細胞的微環境發現，脂肪細胞主要促進乳腺癌細胞生物學行為，其機制可能與瘦素占主導有關[10]。因此，乳腺癌術后自體脂肪移植在理論上有促進乳腺癌生物學行為的可能，故在乳腺癌術后乳房重建中頗受爭議。

2 自體脂肪移植適應證

自體脂肪移植已在乳腺癌術后乳房重建中廣泛應用，Hamza等[11]建議如下情況可行自體脂肪移植：(1)乳腺癌術后乳房缺如、不對稱；(2)乳房重塑后需增加軟組織成分；(3)乳房重塑后對乳房及填充物的容積不滿意；(4)乳房重塑后需擴大乳房體積及矯形；(5)瘢痕矯形等。同時，Khouri等[12]認為乳腺癌術后自體脂肪移植的選擇應充分考慮乳腺癌的復發轉移情況，出現腫瘤切緣不凈、腫瘤復發及轉移為其禁忌證。腫瘤復發風險高的乳腺癌患者也不適合行自體脂肪移植，如高級別的原位癌、炎性乳腺癌及年輕女性的肉瘤等[13]。

3 乳腺癌術后自體脂肪移植的技術要點

脂肪移植的關鍵在于提高脂肪組織及其成分的數量及活力，因此在脂肪提取、處理及注射等操作中要格外注意。

3.1 脂肪的獲取 脂肪移植最常見的供體區是腹部和大腿內側，獲取的方式通常為抽吸法和手術切取法。抽吸法包括注射器手動法和抽吸泵法，Leong等[14]通過對比注射器手動法和抽吸泵法抽吸的脂肪，發現兩種方式獲取的脂肪細胞存活率及細胞代謝活性無明顯差異。Moore等[15]研究發現，手術切取法與注射器抽吸法所獲取的脂肪細胞生存活力無顯著性差異，且兩種方法所獲取的脂肪細胞對于胰島素、分解及生長信號的代謝活力均無顯著性差異。但von Heimburg等[16]發現，手術切取法中脂肪細胞數量較注射器抽吸法少。因此，采用抽吸法獲取脂肪細胞可能更有優越性，而且疤痕更小，更適合臨床上運用。

3.2 脂肪的處理 脂肪獲取后需純化處理，包括離心法、靜置法、洗滌法、棉墊紗布濃縮法和過濾法等。靜置法與離心法所純化的脂肪位于油層和水層之間[17]，而洗滌法常用的是鹽溶液或5%葡萄糖溶液，用于去除油脂、血液、細胞碎片等[18]。Fisher等[19]研究發現，棉墊紗布濃縮法可以獲取更多脂肪量，且最大限度地保護脂肪組織的內部結構，維持脂肪細胞的活力。

3.3 脂肪的注射 脂肪注射部位及注射量是乳房重建中至關重要的部分，影響后期乳房的外觀及脂肪的存活率。最常用的注射方式為Coleman法，即采取多點、多通道、多層次的方式注射[20]。注射量視患者需求、缺如體積及移植脂肪質量而定，不能一次性注射大量脂肪組織，以避免缺少血供導致壞死。由于移植的脂肪大約有40%～60%被吸收，因此術前需準確計算移植總量[21]。

4 乳腺癌術后自體脂肪移植的安全性

研究發現脂肪細胞和乳腺癌細胞共培養可促進腫瘤的生長，但至今仍未有證據直接證實自體脂肪移植會增加乳腺癌的發生、發展的風險。Largo等[22]檢索近30年來共36篇自體脂肪移植的臨床試驗文獻，探究自體脂肪移植對正常乳腺的影響，結果表明脂肪移植術后發生的微鈣化比例與其他手術后相比無明顯差異，其并不影響乳腺癌在影像學上的檢測結果；并且1 453名接受脂肪移植的患者中僅有2例術后發生乳腺癌，其中1例發生在移植同區域，而另1例發生在移植不同區域。Agha等[23]Meta分析結果表明，乳房脂肪移植重建組與其他方式重建組的乳腺腫瘤發生率比較差異無統計學意義。Kronowitz等[24]研究發現，乳腺癌術后自體脂肪移植組(719例)腫瘤復發率為1.3%，而未行脂肪移植的乳腺癌重建組(605例)的腫瘤復發率為2.4%，兩者在乳腺癌的復發率上并無明顯差異，對乳腺良性腫物術后行自體脂肪移植術的患者(305例)隨訪73個月后發現，其乳腺癌的發生率為0。Cohen等[25]回顧性分析248例乳腺癌術后自體脂肪移植患者和581例未行脂肪移植手術的乳腺癌切除患者的臨床資料，結果顯示，兩組患者腫瘤的局部復發率分別為2.5%和1.9%，差異無統計學意義。Petit等[26]研究結果表明，乳腺癌術后自體脂肪移植并沒有增加乳腺癌局部復發及腋窩轉移的風險。K?lle等[27]研究結果顯示，血管基質片段為一組混雜細胞群，其中包含脂肪干細胞，其輔助脂肪移植能提高移植脂肪的存活率，并且不引發乳腺腫瘤惡性轉化。綜上所述，多項臨床研究均證實自體脂肪移植不會促進乳腺癌的發生、發展，但仍需更多高質量的臨床對照研究來證實乳腺癌術后自體脂肪移植的安全性。

5 乳腺癌術后自體脂肪移植的并發癥

乳腺癌術后自體脂肪移植最常見的并發癥與脂肪細胞的存活有關，主要為脂肪液化壞死、積液和鈣化，導致移植效果欠佳；其他手術相關并發癥包括吸脂造成的氣胸、感染、疤痕等[28]。Agha等[23]對3 624名自體脂肪移植患者的臨床資料進行分析，發現其最常見的并發癥是脂肪壞死，發生率大概為4.4%。苗祥嶺等[29]研究發現，乳腺癌術后自體脂肪移植相對安全，其單個乳房并發癥為0.6%，但該項技術的長期效果需進一步研究。

6 乳腺癌術后自體脂肪移植與乳腺癌術后疼痛綜合征

乳腺癌術后疼痛綜合征(postmastectomy pain syndrome，PMPS)是指乳腺癌術后超過正常愈合時間，持續3個月以上的慢性疼痛，常表現為前胸、腋窩、手臂出現麻木、灼燒、電擊等刺痛感，約有13%～53%乳腺癌術后患者存在PMPS，嚴重影響患者生活質量[30]。乳腺癌術后自體脂肪移植可以促進膠原沉積、真皮增生，同時使疤痕組織變寬松，從而緩解疤痕導致的PMPS癥狀[31-32]。同時，脂肪組織中的間充質細胞可以抑制T細胞的激活及自然殺傷細胞的增殖，從而減少促炎細胞因子的產生，達到減輕患者疼痛的作用[33]。Maione等[34]回顧性分析59例乳腺癌術后放療且行自體脂肪移植患者及37名術后放療但未行脂肪移植患者的臨床資料，結果表明，進行自體脂肪移植患者的疼痛視覺模擬量表評分低于未行脂肪移植患者，提示自體脂肪移植可顯著改善患者PMPS的癥狀。Caviggioli等[35]研究發現，乳腺癌術后進行自體脂肪移植，可明顯減輕患者PMPS癥狀。

7 乳腺癌術后自體脂肪移植與乳腺癌的輔助治療

Thomas等[36]研究發現，從乳腺癌患者體內提取的脂肪組織并不會促進乳腺癌細胞的生長，并且把脂肪組織孵育在富含氟維司群的培養基18 h后，氟維司群因其脂溶性而裝載于脂肪組織，脂肪組織能夠持續且穩定地釋放氟維司群，通過抑制雌激素受體信號通路達到抑制腫瘤生長的作用。該研究提示自體脂肪不僅可以起美容及緩解PMPS的效果，同時還可以作為載體，用于輔助乳腺癌的內分泌治療，尤其適用于那些難以耐受內分泌治療不良反應及局部復發風險高的患者。雖然該技術目前尚未進行臨床試驗，但該技術為未來乳腺癌的輔助治療及局部用藥提供了新的思路。

Salgarello等[37]觀察16例乳腺癌術后放療且行自體脂肪移植聯合假體重建患者的臨床療效，結果發現所有患者均只出現輕度包膜攣縮，滿意度良好。Panettiere等[38]對比乳腺癌術后自體脂肪移植患者與乳腺癌術后未行自體脂肪移植患者的放療情況，結果顯示，乳腺癌術后未行自體脂肪移植患者放療后功能恢復情況顯著低于自體脂肪移植的患者，提示乳腺癌術后自體脂肪移植可以改善患者放療后的生活質量。

8 小 結

自體脂肪移植作為乳腺癌術后乳房重建的新技術具有顯著優勢，其操作簡單明了，并發癥較少，美容效果良好，并且可顯著改善患者的生活質量。提高脂肪細胞移植存活率是乳腺癌術后自體脂肪移植取得良好效果的關鍵。雖然有研究表明脂肪細胞會促進乳腺癌的生物學行為，但至今仍沒有足夠證據證實乳腺癌術后自體脂肪移植會促進乳腺癌的發生和發展，而相關臨床研究顯示乳腺癌術后自體脂肪移植可顯著改善患者PMPS癥狀。相信隨著技術的完善，以及更多臨床試驗的開展，乳腺癌術后自體脂肪移植將彰顯其更多的優越性，造福于廣大乳腺癌患者。