慢加急性肝衰竭的研究進展

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝衰竭的一種類型，于1995年被認為是一個獨立的病種，是在能引起急性肝損傷的誘因作用下，肝功能相對穩(wěn)定的慢性肝臟疾病患者病情迅速惡化并發(fā)生肝衰竭的綜合征[1]。目前有十多種該疾病的定義，其中亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)和歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)的定義使用較廣泛[2-3]。ACLF的病程有潛在的可逆性。應用甾體類激素、抗病毒治療和人工肝支持治療效果有限，短中期病死率為50%～90%[3]。肝移植是提高患者中長期生存率的有效手段。本文就ACLF的定義、損傷誘因、非手術(shù)治療和肝移植研究進展作一綜述。

1 ACLF的定義和診斷

1995年Ohnishi等[4]首次提出ACLF的概念，目前國內(nèi)外對ACLF的定義尚無統(tǒng)一標準。中國《肝衰竭診治指南(2012年版)》[5]中將ACLF定義為在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償(≤4周)的臨床表現(xiàn)，患者極度乏力，黃疸迅速加深，出現(xiàn)嚴重的消化道癥狀、失代償性肝腹水、出血傾向，可伴發(fā)肝性腦病。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度，ACLF可分為早期、中期和晚期。由于ACLF的發(fā)病機制尚未完全明確，且缺少敏感、可靠的臨床評估指標或體系和特異、有效的治療藥物，使ACLF成為世界性的治療難題，病死率很高，超過50%的ACLF患者在4周內(nèi)死亡[2]。

2 ACLF的誘因

引起ACLF的常見急性損傷誘因根據(jù)是否直接造成肝臟損傷分為直接誘因和間接誘因。直接誘因可直接造成肝臟損傷，包括乙醇、肝毒性藥物、病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；間接誘因雖然不能直接對肝臟造成損傷，但能夠通過對全身多系統(tǒng)損傷引起肝衰竭，主要包括感染、手術(shù)和食管胃底靜脈曲張破裂出血。在中國，引起ACLF的主要誘因是病毒、細菌等感染性因素，在西方國家則主要是乙醇及肝毒性藥物等非感染性因素。其中乙型肝炎病毒(HBV)再激活是亞太地區(qū)ACLF的主要誘因，HBV的再激活可以是自發(fā)性的，也可以發(fā)生在大劑量化學治療或免疫抑制治療之后，使用具有免疫抑制作用的CD20單抗治療也可以使隱匿性感染的HBV被激活[6-8]。有研究報道丙型肝炎病毒(HCV)感染后也可以再激活，尤其是在免疫抑制治療后，但尚未有研究報道HCV再激活后誘發(fā)ACLF[9]。亞太肝臟研究協(xié)會慢加急性肝衰竭研究聯(lián)盟(AARC)的一項研究顯示，甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)感染為急性誘因的ACLF占所有患者(1 021例)的12.6%[10]。此外，細菌、真菌及寄生蟲的感染亦可誘發(fā)ACLF[2]。在非感染性因素中，乙醇是ACLF急性損傷的主要誘因，近期乙醇攝入或酗酒行為可直接導致肝衰竭快速發(fā)生[11]。肝毒性藥物也是引起ACLF的常見誘因，但與此有關(guān)的研究數(shù)據(jù)有限。AARC的一項研究顯示，藥物性肝損傷占所有患者ACLF誘因的9.7%，其中抗結(jié)核藥物和替代療法引起46%的藥物性ACLF[12]。抗生素和抗癲癇藥物占西方國家藥物性肝損傷病因的60%以上[13]。此外，有文獻報道外科手術(shù)也可誘發(fā)慢性肝病的急性損傷[14]。引起ACLF的較少見誘因包括自身免疫性肝病和Wilson′s病等。

3 ACLF的預后評估體系

早期發(fā)現(xiàn)并采取積極有效的干預措施可能使ACLF患者的部分肝功能損傷逆轉(zhuǎn)，并在一定程度上降低病死率。目前尚缺乏有效的ACLF預警體系，已建立了不同的ACLF預后評估體系，但其適用的人群不同，且均存在優(yōu)缺點。目前常用的ACLF預后評估體系包括預后評分系統(tǒng)和生物標志物[15]。前者主要包括Child-Pugh-Turcotte(CTP)評分、終末期肝病模型(MELD)評分、序貫器官衰竭估計(SOFA)評分等。生物標志物用于評估ACLF患者預后目前尚不完善，臨床使用生物標志物評估ACLF患者預后的情況不多。

CTP評分和MELD評分用于評估ACLF患者預后有很大的局限性，APACHE-Ⅱ、APACHE-Ⅲ和SOFA評分系統(tǒng)有較好的預后評估價值，但用于肝病患者比較寬泛而有一定的局限性。CLIF-C器官衰竭評分系統(tǒng)在預測ACLF患者死亡率上優(yōu)于MELD評分[2]。CLIF-C ACLF評分是包含了CLIF-C器官衰竭評分、年齡和白細胞計數(shù)的模型。這一評分系統(tǒng)在預測28 d、90 d、180 d和1年的死亡率方面優(yōu)于Child-Pugh、MELD評分和MELD-Na評分。患者入院48 h后較入院時進行該評分能夠更好地預測第28 d和第3個月時的死亡率，同時相較于Child-Pugh、MELD評分和MELD-Na評分，CLIF-C ACLF評分將28 d和90 d死亡率的預測準確率提高了25%～28%[16]。目前需要兩種類型的預后評估模型：一種能夠在疾病早期將高死亡率患者和低死亡率患者區(qū)分開來，以便對只有手術(shù)才能治愈的患者盡快進行肝移植；另一種能夠評估患者肝移植后的預后情況，使稀缺資源能夠得到合理的應用。

為數(shù)不多的研究探索了診斷ACLF的潛在生物標志物。有研究評估了因ACLF住院治療的酒精性肝硬化患者的代謝組學特征，將其與代償或失代償性肝硬化患者進行比較，ACLF的肝硬化患者的乳酸鹽、丙酮酸鹽、酮體、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸和肌酐等代謝指標相較于代償期肝硬化患者都有所提高，代謝組學分析可以幫助重癥監(jiān)護病房中ACLF的肝硬化患者進行臨床評估，并為急性肝功能損傷的代謝過程提供新的見解[17]。代謝譜分析也應用于HBV相關(guān)ACLF患者，Nie等[18]對38種特征性血清代謝物進行鑒定，發(fā)現(xiàn)其中17種與HBV相關(guān)性ACLF患者的預后相關(guān)。近期有研究顯示庫普弗細胞產(chǎn)生的可溶性抗原CD63、甘露糖受體與ACLF嚴重程度以及器官衰竭的發(fā)生相關(guān)，并較MELD和CLIF-C ACLF評分可更準確地預測ACLF患者28 d、90 d和180 d的死亡率[19]。Fischer等[20]亦發(fā)現(xiàn)高白細胞介素-10(IL-10)、IL-17與ACLF患者90 d死亡率相關(guān)。

4 ACLF的非手術(shù)治療

目前尚無針對ACLF的特異性治療方法，主要是處理誘發(fā)事件、防止肝臟損傷加重、減少免疫反應和提供器官衰竭后的支持治療，恰當?shù)闹匕Y監(jiān)護治療是各種治療的基礎(chǔ)[21]。在處理誘發(fā)事件的同時，對任何失代償?shù)奶幚硪彩欠浅＞o急的。如對于急性酒精性肝炎患者，在病情加重時可以早期給予潑尼松龍治療，甾體類激素治療在最初的28 d中能夠明顯降低患者死亡率，同時要注意激素治療可能會增加ACLF患者的感染風險，患者長期生存率的提高則與乙醇戒斷相關(guān)。對于上消化道出血的患者，早期使用抗生素降低感染風險或許能夠改善預后。對于由HBV再激活誘發(fā)ACLF的患者，抗病毒治療或許能夠提高生存率[22-23]。

有研究報道粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可作為肝臟再生的促進因子，使生存期超過2個月的患者比例翻倍，也能夠顯著降低CTP、MELD和SOFA評分，同時可防止敗血癥、肝腎綜合征和肝性腦病的發(fā)生[24]。其后的一項單中心隨機對照研究中，接受G-CSF和促紅細胞生成素治療的肝硬化失代償患者的1年生存率顯著提高(68.6%比26.9%，P<0.01)，并且聯(lián)合治療能夠降低肝病嚴重程度評分和隨訪期間膿毒性休克的發(fā)生率[25]。

人工肝對于ACLF患者的治療作用尚不明確[26]。在一項納入180例ACLF患者的RELIFE多中心臨床試驗中，瑞典Gambro公司生產(chǎn)的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)相較于標準化治療，對患者的生存率獲益作用差異不明顯，使用MARS治療和常規(guī)治療的患者28 d死亡率分別是41%和40%[27]。對于另一個名為Prometheus的體外血漿分離吸附和透析設(shè)備，與標準化治療37%的死亡率相比，使用該設(shè)備的患者死亡率為34%，兩組患者生存率差異無統(tǒng)計學意義。目前人工肝治療效果欠佳，需要進一步的臨床研究探討其作用。

5 肝移植

對于其他治療方法失敗的ACLF患者，肝移植是唯一有效的治療手段。有研究顯示，ACLF患者28 d無移植死亡率和90 d無移植死亡率分別是32%和49.8%，顯著高于對應的慢性肝病患者[28]。ACLF患者相較于慢性肝病患者具有更高的感染率[29]。伴或不伴膿毒血癥的多器官衰竭是ACLF患者的常見死因，占90%；ACLF患者預后很差，病程前2個月的死亡率急劇升高，早期肝移植尤為重要[30]。

ACLF患者相對于慢性肝病患者的院內(nèi)死亡率更高，但急性肝衰竭(ALF)患者在未接受肝移植情況下死亡率更高。因此需要考慮是否使用雙層緊急清單系統(tǒng)，優(yōu)先處理ALF患者，其次為ACLF患者。目前尚無明確的標準用于篩選ACLF患者進行肝移植，尚無前瞻性臨床試驗確證的預后標志物以評估臨床治療的恢復情況，也無能有效評估患者在急性誘導事件后是否進展到器官衰竭的臨床和生物化學標志物，但應該對那些不能從急性事件中恢復的患者實施肝移植[31]。在CANONIC研究中，與慢性肝病進展為需要住院治療的ACLF顯著相關(guān)的影響因素有患者的SOFA評分、白細胞計數(shù)增加、腹水和先前無急性失代償[11]。肝性腦病是ACLF住院患者預后不良的獨立危險因素，在除外其他器官衰竭的情況下與患者的高死亡率相關(guān)[32]。一項前瞻性多因素分析表明，年齡(P=0.000 3)、入院48 h內(nèi)的系統(tǒng)性炎癥反應綜合征(P=0.05)、存在組織學上的膽管膽紅素瘀滯(P=0.04)和馬洛里小體(P=0.01)與患者死亡率相關(guān)[29]。ACLF患者的細胞免疫可能受到抑制，細胞免疫功能降低會引起感染性死亡率升高，同時人類白細胞抗原-DR(HLA-DR)的表達水平可以作為危重患者的預后指標，其在入院3 d后進一步降低預示著患者死亡率升高[33-34]。已發(fā)生失代償、新發(fā)感染、嚴重的炎性反應和器官衰竭都與患者高死亡率相關(guān)。在肝移植評估中較常見的排除原因包括依然存在乙醇、藥物濫用(51%)，年齡與合并癥(16%)以及未控制的感染、膿毒血癥(12%)[30]。

目前ACLF患者的肝移植預后情況尚未被廣泛研究，相關(guān)的數(shù)據(jù)主要來源于回顧性分析和小樣本隊列研究。香港的一項單中心臨床研究表明，死亡供體肝移植和活體肝移植均為ACLF的有效治療手段[35]。對于CLIF-C ACLF分級不高的ACLF患者，大部分研究表明ACLF患者接受肝移植后預后良好，與非ACLF患者接受肝移植后的生存率相當[36]。重度ACLF患者(多器官衰竭)接受肝移植后的生存率低于非ACLF患者接受肝移植后的生存率[37]；然而與未接受肝移植的重度ACLF患者相比，這部分患者的預后更好[38-39]。Artru等[38]的研究結(jié)果表明CLIF-C ACLF 3級患者接受肝移植后的1年生存率為83.9%，而未接受肝移植者僅為7.9%。Moon等[39]的研究顯示CLIF-C ACLF 2～3級的患者接受肝移植后第6個月的生存率為80.9%，而未接受肝移植的分級相似的ACLF患者生存率僅為10.0%。

6 總結(jié)

ACLF是一類病死率較高的疾病，目前人們對其尚無足夠的認識，需要更多的研究來準確定義這一疾病。CLIF-C ACLF評分是目前較好的ACLF患者預后評估模型，但評估的準確性不夠理想，需要更好的模型來識別和區(qū)分需要緊急肝移植的患者與僅進行ICU治療就可獲益的患者，能夠從支持治療或肝臟再生治療中獲益的患者與所有治療都無效的患者。臨床上有越來越多的治療方法用于ACLF患者，但效果均不夠理想。對于部分患者，肝移植仍是唯一有效的治療手段。有關(guān)肝移植患者預后的研究數(shù)據(jù)有限，目前來看，肝移植能夠改善不同程度ACLF患者的預后。對于非重度ACLF患者，接受肝移植的生存率與非ACLF患者接受肝移植后的生存率相當。對于重度ACLF患者，盡管接受肝移植的生存率低于非ACLF患者，但仍比不接受肝移植的同類型患者高。