功能性便秘的治療進展

功能性便秘(FC)是常見的功能性胃腸病，是一類無明顯器質性病變，臨床表現以排便困難、排便次數減少或排便不盡感為主，且不符合腸易激綜合征(IBS)的診斷標準，可能存在腹痛和(或)腹脹癥狀，但不是主要表現的疾病[1]。2016年5月發布的功能性胃腸病羅馬Ⅳ標準雖然仍將FC和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)作為兩種疾病，但也指出兩者可不再視為獨立的疾病[2]。根據腸道動力學特點，FC可分為慢傳輸型便秘(STC)、出口梗阻型便秘(OOC)和混合型便秘。FC嚴重影響患者的生理和心理健康，針對FC的主要治療手段有改變飲食習慣和生活方式、藥物治療、腸道微生態治療、生物反饋治療和振動膠囊。FC治療效果的評估指標主要有每周完全自主排便(CSBM)次數、每周自主排便(SBM)次數、結腸運輸功能、Bristol糞便性狀評分、PAC-SYM便秘相關癥狀評分、PAC-QOL生活質量評分等。本文對FC治療方法的進展作一綜述。

1 改變飲食習慣和生活方式

改變飲食習慣和生活方式是FC初診患者的首選治療方案，具有價格低廉、無不良反應、患者接受度高的優點。大量FC相關的流行病學調查該方法有效，FC與飲食及生活方式的相關性分析顯示，液體攝入少，飲食中纖維含量低、缺乏運動等是FC的高危因素[3]。在國內外指南中也指出增加膳食纖維和液體的總攝入量、適量增加運動以及養成良好的排便習慣是FC的基礎治療[4-5]。此外，在功能性胃腸病羅馬Ⅳ標準中也提及食用干李子(每日2次，每次50 g)和大麻種子提取物(每日2次，每次7.5 g)可以明顯改善便秘癥狀[1]。

2 藥物治療

當改變飲食和生活方式的療效不滿意時，口服瀉藥是臨床較常采取的治療方式，目前主要有滲透性瀉藥、刺激性瀉藥、腸道促分泌劑、5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑和膽汁酸轉運抑制劑。藥物治療的優勢在于療效佳、患者接受度高，缺點為易產生依賴性以及腹瀉、腹脹等不良反應較多。

2.1 滲透性瀉藥

滲透性瀉藥可產生腸腔內的滲透梯度，使水和電解質沿梯度進入腸腔，以增加糞便的含水量和體積，代表藥物有聚乙二醇、乳果糖。有研究顯示乳果糖在提高排便次數、改善糞便性狀、緩解腹痛等方面均遜于聚乙二醇[6]。此外，亦有研究顯示應用吸收性較差的鹽如硫酸鎂和磷酸鹽等治療FC獲得了較好的療效[7]。

2.2 刺激性瀉藥

刺激性瀉藥可促進腸道分泌水和電解質，并可刺激腸道蠕動和前列腺素的釋放，增強結腸的運輸功能[8]。相關研究顯示，與安慰劑相比，比沙可啶治療組每周>3次CSBM的可能性為安慰劑組的2.46倍(95%CI：1.14～5.31)，匹克硫酸鈉組則為2.83倍(95%CI：1.27～6.31)，比沙可啶療效的綜合評價要優于匹克硫酸鈉及腸道促分泌劑[9]。

2.3 腸道促分泌劑

腸道促分泌劑是一類直接作用于腸上皮細胞的藥物，可增加腸腔內液體的分泌，代表藥物有魯比前列酮、利那洛肽和普卡那肽。魯比前列酮是全球首個上市的選擇性氯離子通道激活劑，可通過激活上皮尖端管腔細胞膜上的2型氯離子通道增加氯離子的分泌，并可使鈉離子和水進入腸腔，從而增加排便。該藥于2006年1月經美國食品和藥品管理局(FDA)批準在美國上市，現已有中國醫藥企業獲得該藥在國內的代理權。在Johanson等[10]的多中心對照試驗中，應用魯比前列酮治療4周后，試驗組與安慰劑組相比，不僅排便次數增加，糞便性狀和腹脹等癥狀也得到改善，常見的藥物不良反應是惡心。利那洛肽和普卡那肽均是鳥苷酸環化酶C受體激動劑，可增加氯離子和碳酸氫鹽在腸腔內的分泌，從而加快腸道的傳輸功能。兩種藥物分別于2012年8月和2017年1月經FDA批準在美國上市，目前暫未進入中國市場。研究顯示利那洛肽和普卡那肽治療便秘的療效及藥物耐受性相似，兩者的輕度不良反應發生率差異無統計學意義[11]。

2.4 5-HT4受體激動劑

5-HT4受體激動劑是促動力劑的一種，可分為非選擇性和選擇性。非選擇性5-HT4受體激動劑代表藥物有莫沙必利，但目前為追求更少的不良反應，更推薦選用高選擇性5-HT4受體激動劑，如普蘆卡必利。普蘆卡必利作用于腸道神經元，使消化道縱行平滑肌收縮和環形平滑肌松弛，從而增加腸道動力[12]。在Emmanuel等[13]的研究中，280例FC患者被隨機分為3組，分別給予2 mg、4 mg普蘆卡必利及安慰劑，治療12周后普蘆卡必利2 mg組和4 mg組結腸運輸時間分別減少了12 h(95%CI：-18.9～-5.1)和13.9 h(95%CI：-20.5～-7.4)，對照組(112例)則增加了0.5 h(95%CI：-4.5～5.5)，結果顯示該藥物可加快腸道運動和緩解FC癥狀。在安全性方面，得益于普蘆卡必利的高度選擇性，治療后較少患者有顯著的血流動力學和心電圖的改變，尤其是Q-T間期延長的發生率沒有增加[14]。

2.5 膽汁酸轉運抑制劑

膽汁酸轉運抑制劑elobixibat通過高選擇性地抑制膽汁酸轉運，增加流向結腸的膽汁酸鹽，促進腸道分泌和排便運動，從而改善便秘癥狀。該藥于2018年4月在日本上市，因其作用機制新穎，早在臨床試驗期間就已備受關注。一項該藥的Ⅲ期臨床試驗分別進行了短期和中長期研究。在為期兩周的短期臨床試驗中，試驗組70例便秘患者在接受elobixibat治療1周后SBM為6.4次(95%CI：5.3～7.6)，對照組63例便秘患者接受安慰劑治療后則為1.7次(95%CI：1.2～2.2)(P<0.000 1)。在為期52周共341例便秘患者的中長期臨床試驗中，163例(48%)患者出現了不良反應，其中多數為輕度胃腸道功能紊亂，1例患者出現了中度不良反應(腹股溝疝)。在短期和中長期試驗中常見的不良反應均為輕度腹痛和腹瀉。上述臨床試驗證實了elobixibat治療便秘的短期療效以及短期和中長期的安全性[15]。目前該藥物上市時間短、地域范圍小，相關臨床研究較為匱乏，尤其該藥的遠期療效和安全性仍需要更多高質量多中心的隨機對照試驗證實。

3 腸道微生態治療

3.1 微生態制劑

益生菌是定植于人體腸道的正常菌群，是對宿主有益的活性微生物。口服一定劑量的益生菌可以幫助宿主維持腸道菌群平衡、提高宿主健康狀態。目前研究得較多的益生菌有雙歧桿菌、乳桿菌和其他一些共生菌。在一項成人隨機對照試驗中，試驗組在服用益生菌reuteri (DSM 17938)第4周的每周排便次數平均增加(2.60±1.14)次(95%CI：1.6～3.6)，而安慰劑組則增加(1.00±1.00)次(95%CI：0.12～1.88)(P=0.046)，治療結束后，試驗組和對照組平均每周排便次數分別為(5.28±1.93)次和(3.89±1.79)次，兩組糞便性狀的差異無統計學意義[16]。上述研究表明益生菌有利于提高排便頻率，但對糞便性狀以及排便癥狀的改善效果尚不明確。然而有些針對兒童的研究卻無法證實益生菌對FC的療效。Russo等[17]將55例兒童FC患者分為兩組，試驗組口服聚乙二醇和益生菌混合物，對照組僅口服聚乙二醇，治療后所有數據均不能表明其中一組的治療方案更優于另一組。

益生元是指雖無法被宿主吸收，但能促進有益菌代謝和增殖的有機物，是一種膳食補充劑。合生元是益生菌和益生元制成的合劑，這兩種成分共同作用、相互協同，更有利于建立和維持腸道微生態，而且合生元自身就是一種滲透性瀉藥。Han等[18]的研究中，便秘模型大鼠在接受雙寡糖益生元制劑治療7 d后，其糞便重量和含水量均有提高。在Waitzberg等[19]對成年女性便秘患者的病例對照研究中，試驗組(每日服用6 g合生元)的糞便性狀較對照組更接近于正常人群。黃林生等[20]的研究證實了合生元除了可增加排便次數、緩解癥狀，還在本質上改善了患者的腸道菌群構成。

目前微生態制劑是FC研究的熱門方向，各類研究涉及了制劑的不同類型、組合，濃度，以及治療時間和頻率。患者自身因素，如便秘時間長短、年齡、性別、腸道菌群的個體異質性、飲食結構等都會影響研究結果。

3.2 糞便菌群移植治療

糞便菌群移植(FMT)治療是將健康供體的糞便制作成藥劑，通過結腸鏡、灌腸、鼻胃管、鼻十二指腸管或制成膠囊口服移植至患者體內。Ding等[21]對52例STC患者進行標準化FMT治療，隨訪6個月，在治療后的第3～4周，第9～12周，第21～24周分別有50.0%、38.5%和32.7%的患者每周有≥3次的CSBM(P<0.01)，同時在結腸運輸時間、便秘相關癥狀和生活質量方面也有顯著改善，但所有的改善隨隨訪時間的延長都有所減弱，這表明FMT雖對STC安全有效，但長期療效可能不佳。在Zhang等[22]的研究中，STC患者在接受FMT治療后長期服用可溶性膳食纖維，治療后的第4周臨床癥狀改善率可達到75.9%，治療1年后仍有58.6%，證實了FMT聯合膳食纖維治療可加強中長期療效。目前雖然對供體和供體糞便的篩查有公認的標準，但FMT是否會造成感染等不良反應仍缺乏相關的研究[23]。美國馬薩諸塞州綜合醫院曾報道1例疑似在FMT治療潰瘍性結腸炎的過程中感染巨細胞病毒的病例[24]。由于缺乏大樣本、多中心、高質量的病例對照和系統綜述證實FMT的療效和安全性，故該治療方法在臨床較少使用，但隨著腸道微生態研究的深入，該方法將會有更規范的指南和共識。

4 生物反饋治療

生物反饋治療是將排便這一過程具象化地反饋給患者，并不斷模擬和重復，具體方法是將一探測器置入肛門內，將肌肉的張力等信息通過視覺或聽覺反饋至患者，同時訓練患者協調腹部和盆底的肌肉收縮，對排便進行有意識的“意念”控制，不斷糾正和重復練習直到患者可以獨立執行該行為。該治療方法尤其適用于有盆底功能障礙的OOC患者。Patcharatrakul等[25]的研究中127例便秘患者在接受生物反饋治療(每2周1次，每次1 h，共6次)后，有61%患者被認定治療成功。雖然有多項單中心研究結果顯示生物反饋治療是一種不良反應較少且療效較好的方法，然而Woodward等[26]在選取了17項相關研究進行系統評價后，認為生物反饋治療便秘的效果的相關證據多數為低質量或極低質量，該方法的療效和安全性仍需要更大樣本量、更長隨訪時間的高質量研究來證實。

5 振動膠囊

振動膠囊是以色列vibrant公司近年推出的一種用于治療便秘的新型非創傷性治療方法。長約15 mm、重約10 g的振動膠囊包含了微型電池和發動機，在口服6 h后會自動旋轉和翻滾，振動的膠囊不僅能刺激腸道蠕動，還能打碎結塊、質硬的糞便，在振動約2 h后被排出。美國的1項雙盲臨床試驗中FC患者被隨機分配到振動膠囊組或假膠囊組治療8周，治療結束后通過測算結腸48 h運動速度斜率(GC48)來評價結腸的運輸功能，結果顯示假膠囊組GC48為2.76(四分位距：2.42～4.03)，振動膠囊組GC48則為3.46(四分位距：2.55～4.61)，后者較前者升高但差異無統計學意義(P=0.13)。此外，與假膠囊組相比，振動膠囊組中同位素通過結腸的速度更快，但與對照組的差異無統計學意義(P=0.14)。該研究雖然未能肯定振動膠囊的療效，但也指出接受振動膠囊治療的12例患者中至少有1例(可能是3例)患者的結腸運輸速度更快，如果對膠囊的振動參數進一步調整優化可能會獲得更好的療效[27]。該治療手段有非常大的研究價值。

6 總結

FC治療的研究進展非常迅速，目前外科手術治療已極少使用，但臨床對于FC的治療仍不夠規范。FC的治療應首先找到病因和暴露的危險因素，先采用糾正暴露因素，其次考慮使用藥物。使用藥物應遵循療效佳、不良反應少、個體化的原則。腸道微生態和生物反饋治療已被較多地應用于臨床，但尚缺乏高質量的研究證實其有效性及安全性。elobixibat、振動膠囊等新型治療方法的潛力也非常巨大。今后需要更深入的研究，提出更完善、更科學的指南與共識，幫助臨床醫生在降低風險和減少不良反應的同時能更有效地治療FC。