兒童紫癜性腎炎的免疫機制研究進展

高雅 綜述 邵曉珊 審校

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004；2.貴陽市婦幼保健院，貴州 貴陽 550003)

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)是一種以全身性血管炎為特征表現的兒童自身免疫性疾病，病變主要影響皮膚、黏膜、胃腸道及關節等部位。如累及到腎臟時稱紫癜性腎炎(henoch-schonlein’s purpura nephritis，HSPN)，其長期預后與腎臟受累的程度及轉歸有關。HSPN的病理過程較隱匿，主要表現為腎小球系膜增生，免疫復合物沉積于系膜區。目前認為HSPN的免疫機制與各種因素有關，例如體液免疫紊亂、T細胞亞群的不平衡以及功能障礙、細胞因子的分泌異常、補體系統激活等。鑒于HSPN對兒童的健康構成嚴重危害，為了找尋更具有特異性、更敏感的臨床檢測指標，本文將進一步闡述在HSPN的發生和發展中特別重要的免疫機制。

1 體液免疫

1.1免疫球蛋白(IgA) 血清中的IgA是由B淋巴細胞分泌而產生。人血清IgA由兩個亞類IgAl和IgA2組成，其中IgA1占總數的90%，且起主要功能作用。一些證據表明HSPN患者中半乳糖缺乏型IgA1(Gd-IgA1)水平升高，在其他腎小球疾病患者中未檢測到[1]，Gd-IgAl分子被天然存在的抗-聚糖IgAl/IgG識別，并形成循環免疫復合物(CIC)[2]。這些復合物可沉積在腎小球系膜區域，通過Fc受體與腎小球系膜細胞結合并增殖，過表達其他細胞基質成分(細胞因子和趨化因子)，引起腎小球損傷[3]。IgA免疫復合物沉積于腎小球系膜區域的主要原因不是IgA分泌水平的增加，而是IgA1鉸鏈區中糖基化的異常，導致IgA1的結構變化[4]，表現為IgAl分子的鉸鏈區中，0-連接N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)半乳糖基化減少和GalNAc的增加，稱之為IgA1低糖基化[5]。免疫學認為隨著輔助性T淋巴細胞和B淋巴細胞的活性增強，進而產生大量的IgA1，肝細胞并不能清除異常的發生糖基化IgA1，這更有利于IgA1自我聚集或者形成抗原-抗體免疫復合物沉積在系膜區和內皮下[4]，引發系膜細胞各種細胞因子的激活、增殖和釋放，補體系統的激活和相關的炎癥反應進一步加劇了HSPN患兒腎臟病變嚴重程度的分級。Gd-IgA1在HSPN中的循環主要是多聚體的形式，提示系統性的IgA1產生細胞可能改變了分泌IgA1的分子形式。研究[6]推測，如果僅僅是血清中Gd-IgAl升高，并不足以引發臨床上顯性的HSPN，HSPN發展過程中存在一個導致產生含 Gd-IgAl的病理性CIC激發物。

1.2補體 HSPN患兒血清補體C3和C4的水平高于健康兒童，表明補體水平在HSPN的發生和發展過程中確實增加，并參與體內免疫疾病的發展。在HSPN中，通常伴隨補體C3的免疫復合物沉積，C3位于旁路激活途徑和經典補體激活途徑的連接處，并且在補體系統的激活中起重要的關鍵作用，同時也是替代途徑激活的關鍵分子[6]。在HSPN患兒機體中，由IgA介導的體液免疫需要通過旁路系統進一步激活機體的補體途徑，同時補體C3與自身抗原相互作用后，免疫復合物的形成沉積在系膜區域，損傷腎組織。此外，補體的經典途徑也參與了HSPN的發病機制[7]。

1.3其他免疫球蛋白 沉積在腎小球系膜區域的免疫復合物中，除了IgA，也檢測到了其它免疫球蛋白分子，提示其他免疫球蛋白也可能為致病因素。有報道稱HSPN血清IgE水平顯著升高[8-9]，通過Fc片段與靶細胞結合，變應原再與已結合細胞表面的IgE起反應，引起靶細胞釋放生物胺及其他活性介質，機體的免疫應答及炎癥效應放大，IgE介導的免疫復合物沉積在腎組織小血管壁內，加速腎小球硬化的進展[10]，使HSPN的發展變得進一步惡化。在患有HSPN的兒童中也發現了血清IgM沉積[11]，此外，機體IgG以及IgM的失衡紊亂可能增加HSP患兒腎臟受累的機會，其明確變化規律有待進一步探討。

2 細胞免疫

2.1T細胞亞群失調 T淋巴細胞可分為兩個主要亞群：CD4+細胞和CD8+細胞。CD4+細胞可以促進體液和細胞免疫，而CD8+細胞可以抑制它們的反應。在HSP中，CD4+/CD8+比值下降，可作為評估HSP嚴重程度以及警惕是否已伴隨腎臟損害可能的參考指標之一。目前認為，CD4+T細胞參與HSPN發病機制的免疫功能障礙，其特征主要表現為Th1/Th2以及Th17/Treg 細胞免疫失衡[12-13]。Th1/Th2：Th1參與抵抗細胞內病原體、誘導細胞免疫應答；Th2細胞輔助B細胞合成和免疫球蛋白轉換。Th1/Th2 保持動態平衡則身體的免疫功能正常；Th1/Th2失衡，誘導細胞因子IL-4產生增加，增強B淋巴細胞分化和增殖，促使機體體液免疫功能上調，參與HSPN腎臟微血管的損傷，促發腎臟損害。Thl7/Treg：Thl7主要通過分泌IL-17等細胞因子發揮促炎作用參與HSPN的免疫機制；CD4+CD25+CD127-Treg抑制效應T細胞的增殖，通過對自體和異體抗原的免疫反應的負調控來保證機體免疫應答和免疫耐受處于穩定狀態[14]。邵曉珊等[15]研究表明CD4+CD25+CD127-Treg細胞很可能參與了兒童HSPN的發生。Thl7/Treg失衡主要特征表現為Thl7、Treg細胞比率以及Thl7/Treg比率的增加，Treg細胞數量及其功能上均受損，貫穿HSPN的整個過程，其Thl7/Treg失衡以Thl7細胞升高更為顯著。濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cell，Tfh)是一個新的獨立的CD4+效應性T細胞亞群[16]，是真正意義上的輔助B細胞的T淋巴細胞。其相關因子包括誘導型T細胞共刺激因子(Icos)、程序性細胞死亡分子-1(pd-1)、調節性細胞因子IL-21、轉錄因子bcl-6等，這些對于TFH細胞的發育很重要[17]，這些亞群體在HSPN患兒周圍循環中的水平明顯高于或低于健康者，對HSPN發生及進展起著重要的作用。TFH細胞亞群失調或功能的異常，進一步影響B細胞成熟分化及分泌，此為HSPN發生、發展過程中的重要因素。

2.2B淋巴細胞 B淋巴細胞主要通過抗體產生、抗原呈遞和細胞因子產生(例如IL-4、IL-6等)在機體的適應性免疫反應中發揮重要調節作用[18]。研究[19]表明，HSPN患兒外周血活化B細胞(CD19+CD86+)、漿細胞(CD19+CD138+)顯著增高，這兩種B淋巴細胞增加程度可能與HSPN腎臟損害的嚴重程度呈正相關，因此，可作為HSP患兒早期腎損害的敏感指標之一。實驗結果顯示，HSP患兒的外周血淋巴細胞表現為多克隆B淋巴細胞的活化，培養液內免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM及免疫球蛋白IgG增加，這也證實了B淋巴細胞的過度反應[20]。

2.3NK細胞 CD3-CD16+CD56+NK細胞具有多種生物學功能，例如早期鑒別和清除病原體感染等；此外，NK細胞還可對T淋巴細胞和B淋巴細胞具有協同作用，這可以抑制B淋巴細胞的活化并調節抗體的產生[21]。由于感染是HSP常見原因，HSP中NK細胞的下調可能影響早期消除感染源、增強B細胞活化和增殖，并增加抗體產生[22]。

3 細胞因子

3.1IL-6 IL-6是由活化的單核—巨噬細胞、活化的T細胞、B細胞等產生，它可以在各種細胞因子的相互協同作用下促進炎癥損傷，增強B淋巴細胞的增殖和分化。IL-6還可促進T淋巴細胞活化、增生，在其他生長因子協同下，直接刺激腎小球系膜組織增生，致腎小球纖維化[23]，進一步加劇了HSPN的病情。

3.2IL-8 IL-8是參與免疫應答的早期重要的炎性趨化因子之一，在炎癥反應細胞因子網絡中起重要作用，同時釋放出蛋白酶使毛細血管發生炎性損傷，加重了免疫性血管炎造成組織損傷[24-25]，這種自身放大的炎癥損傷，加劇了HSPN的發展。

3.3IL-10 IL-10主要由Th2細胞產生，在患有HSPN炎癥因子介導的血管內皮損傷中，疾病發作初期的血清IL-10水平顯著低于正常對照組，表明患有HSPN的兒童機體中Treg細胞的數量減少，導致抑制性細胞因子IL-10的產生減少，體現出來的即為HSPN患兒外周血IL-10水平顯著降低，從而導致炎癥反應不受控制，并引起自身免疫損傷[26]，治療后，IL-10水平顯著高于治療前，提示可能是機體的一種保護機制。

3.4TGF-β1 TGF-β1是一種多功能多向調節細胞因子，具有抗炎和促纖維化作用(通常被認為是負調節因子)，并在維持體內的免疫平衡中起重要作用。TGF-β1參與HSPN的發病，其水平的升高，發揮免疫調節作用，最終引起機體的免疫異常反應，與HSPN的炎癥反應有關，它是一種保護因素，但過度表達會導致系膜增生、間質纖維化和腎小球硬化。

4 展 望

HSPN的發病機制仍尚不明確，目前傾向于由免疫因子介導的全身性小血管炎，而后伴有腎臟的累及，由異常糖基化IgAl的免疫復合物引起，其他免疫、補體、細胞因子等機制共同參與的一種自身免疫性疾病，了解其免疫功能紊亂機制，以期實現HSPN的早期干預、臨床個體化或癥狀導向治療及尋找新的有效的免疫治療靶點，降低或延緩HSPN的進展。