特發性非肝硬化性門脈高壓

趙連暉 賈繼東

門靜脈高壓癥是指門靜脈系統壓力升高(術中直接測定門靜脈自由壓超過22 mmHg，或門靜脈與下腔靜脈之間壓力差超過5 mmHg)所引起的一組臨床綜合征，主要表現為脾大、脾功能亢進、門體側支循環形成、食管胃靜脈曲張及破裂出血。在所有門脈高壓癥患者中，肝硬化所導致的竇性門脈高壓約占90%，而非肝硬化性門脈高壓僅占10%左右。后者包括肝(竇)前性門脈高壓癥如門靜脈系統血栓形成、門靜脈閉鎖、先天性肝纖維化及特發性非肝硬化性門脈高壓等，和肝(竇)后性門脈高壓癥如肝小靜脈閉塞綜合征/肝竇阻塞綜合征、急性肝靜脈血栓形成、布加綜合征(BCS)、充血性心力衰竭及縮窄性心包炎等[1-2]

INCPH曾被稱為肝門脈硬化癥(hepatic portal sclerosis)、非肝硬化性纖維化(non-cirrhotic fibrosis)、不完全分隔性肝硬化(incomplete septal cirrhosis)、非肝硬化門脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension)及特發性門脈高壓癥(idiopathic portal hypertension )等，現國際上趨于統一采用INCPH作為本病的診斷名稱。由于INCPH在世界范圍內相對發病較少，目前尚缺少基于社區人群的發病率和患病率資料。INCPH發病呈現地域性[6]，亞太地區尤其日本、印度報道較多，但近年西方國家報道的病例也逐漸增多。不同地區報道病例有一定性別差異和年齡差異，例如印度病例多為男性青少年和兒童，而日本病例以中年女性多見。INCPH病因眾多，可能與臍部或腸道感染、HIV感染、藥物和毒物、免疫相關疾病和免疫缺陷、遺傳易感性、凝血狀態等因素相關[1-5]。

本病的主要特征為門脈高壓征象重(脾大、脾功能亢進和食管胃靜脈曲張及破裂出血等)，但肝臟合成功能受損輕(如白蛋白、凝血酶原活動度等基本正常或僅輕度異常)，影像學檢查顯示肝前(門靜脈系統)及肝后(肝靜脈系統)通暢，肝臟病理學檢查有的匯管區可見門靜脈硬化癥(管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞)，有的匯管區或其周圍可見異常分流血管(腔大、壁薄、向肝實質疝出)，同時可伴有不完全纖維間隔形成和結節性再生。

一、臨床表現

臨床上，INCPH可分三個階段：早期，肝臟病理學上有可疑INCPH征象，但臨床無門靜脈高壓征象; 中期，出現明顯門靜脈高壓征象(血小板減少，脾腫大和/或食管靜脈曲張)，但尚無相關臨床癥狀; 進展期，患者出現門脈高壓相關并發癥(如食管靜脈曲張破裂出血等)。

本病的臨床特征為門脈高壓相關征象重，而肝臟合成功能受損較輕[2-6]。脾腫大、貧血和血小板減少相對常見，而其他癥狀，如腹水(多為出血后并發)、肝性腦病(多伴有粗大的門脈側支循環)較少見。INCPH患者總體生存率相對較高，根除食管胃底靜脈曲張預后良好。嚴重的相關疾病(免疫系統疾病或惡性腫瘤)和腹水可能提示預后不良[7]。

二、實驗室檢查及特殊檢查

(一)實驗室檢查 大部分INCPH患者實驗室檢查特征為反映肝細胞損害及合成功能的指標如轉氨酶、膽紅素、白蛋白及凝血酶原活動度等基本正常或僅輕度異常，但反映脾功能亢進的指標明顯異常(如血小板減少、白細胞減少及貧血)。

(二)內鏡檢查 近70%患者呈INCPH “全表型”，表現為食管靜脈曲張，其中1/3發生食管靜脈曲張破裂出血，并作為首發癥狀[7]。本病患者靜脈曲張多較為粗大、異位靜脈曲張多見，門脈高壓性胃病少見，出血率較肝硬化患者高，且靜脈曲張進展更快，出血嚴重程度更高[5,8]。

(三)影像學檢查 影像學檢查的主要目的是除外肝前性門脈異常(如門靜脈系統血栓形成、狹窄、閉塞等病變)，肝后性肝靜脈系統異常(如肝靜脈及下腔靜脈血栓形成、狹窄)，以及肝硬化征象。本病的影像學檢查僅有相對特征性，但其表現部分也可見于其他肝病。影像學檢查包括B超，以及結合薄層掃描和后期圖像重建等新技術的腹部CT、MRI等，用于評估肝內門脈分支情況，若影像特征可見門脈二、三級分支平滑、規則變細，然后突然截斷或狹窄，呈現“枯樹枝樣”外觀[4,5,11]，應考慮INCPH的可能。

有報道認為超聲微泡劑全氟正丁烷(SonazoidTM)造影等技術[12]，能較好地鑒別INCPH與肝硬化，但其診斷價值有待進一步確證。此外，肝臟瞬時彈性成像(Transient Elastography, TE)亦可用于INCPH的排除診斷，即在有明確門脈高壓征象的情況下，TE正常或僅輕度升高，則高度支持INCPH診斷。

(四)肝靜脈壓力梯度測定(Hepatic venous pressure gradient, HVPG) 有助于判斷門脈高壓的類型，是診斷肝硬化門脈高壓癥的金標準[1]。在INCPH中，典型表現為HVPG正常或者輕度升高；當患者有明顯門脈高壓臨床征象但HVPG<10 mmHg時，應考慮可能為INCPH。

(五)病理學檢查 INCPH需進行肝穿刺活檢來明確診斷，以排除肝硬化及其他門脈高壓成因。由于部分患者無門靜脈高壓臨床癥狀，但有可疑INCPH的病理學發現(INCPH樣肝臟病理)，因此病理學檢查對于發現早期病例更為重要[9]。INCPH的病理表現分布與嚴重程度差異較大，且通常病理變化非常輕微，因此，需要有經驗的病理學家對高質量的肝穿標本進行閱片。根據病理變化所在位置進行分類[9]，主要分為門脈及其周圍改變、肝小葉病變、肝靜脈病變和肝實質病變(如結節再生性增生、不完全纖維間隔等)。在過去，對于INCPH病理描述的術語和定義不夠清晰，最近學者們嘗試對此進行標準化命名[10]，并推薦采用以下四個術語來描本病的匯管區基本病變：(1)門靜脈狹窄(portal vein stenosis)：門靜脈分支完全或者不完全閉塞，伴或者不伴管壁增厚，涵蓋過去所用的術語包括：門靜脈硬化、閉塞性門脈血管病、門靜脈閉塞、肝門靜脈硬化；(2)門靜脈疝(herniated portal vein)：匯管區門靜脈直接突入門脈周圍肝實質，涵蓋過去所用術語包括異常血管、肝門靜脈硬化、分流血管；(3)多血管化匯管區(hyper-vascularized portal tract)：匯管區多發薄壁血管，涵蓋過去所用術語包括門靜脈根破裂、匯管區多發血管瘤、匯管區血管瘤樣變、匯管區血管瘤樣轉化；(4)匯管區周圍異常血管(periportal abnormal vessels)：單發或多發直徑不一的薄壁血管，與門靜脈緊密相連，涵蓋過去所用術語包括血管畸形、匯管區海綿樣變、門脈周圍分流血管、肝竇擴張。

INCPH病理特征的規范化命名將有助于更好地描述和歸類本病的病理變化，以更準確地對其進行確診。但是，上述病理變化僅為相對特異性，在其他病變如門靜脈血栓形成等也可見到。因此，僅通過病理變化也不能完全確診INCPH，需要結合臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等其他信息進行診斷。

二、診斷

INCPH臨床表現及輔助檢查均缺乏特異性，可能會漏診或誤診為代償性隱源性肝硬化。因此，需全面考慮臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理學檢查進行綜合分析，在排除各種原因肝硬化、肝前及肝后門脈高壓癥的基礎上做出診斷。其診斷依據如下[1-3]：(1)臨床明顯門脈高壓表現，食管胃靜脈曲張，脾腫大、脾功能亢進，腹水，門靜脈側支循環建立，但HVPG正常或輕度升高；(2)影像學檢查門脈系統和肝靜脈系統通暢；(3)肝穿刺活檢排除肝硬化；(4)排除導致肝硬化的慢性肝病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性性肝病、肝豆狀核變性、原發性膽汁淤積性肝硬化/膽管炎等；(5)排除引起非肝硬化門脈高壓的其他疾病：如門脈血栓形成、先天性肝纖維化、血吸蟲病、布加綜合征等。

新型診斷工具：迄今尚無可靠的INCPH診斷工具來實現確診。最近西班牙的一項研究發現血清樣本的代謝組學分析可能是輔助診斷INCPH的潛在工具[13]，但其高昂的成本和缺乏外部驗證，限制了其在臨床實踐中的應用。

三、治療

目前，專門針對INCPH的診療規范尚未制定，INCPH及其并發癥的處理一般應遵照肝硬化門脈高壓的預防和治療規范[1-3,14]。

(一)一般治療 INCPH治療的重點為控制門脈高壓及其相關并發癥，需全面檢查評估并定期隨訪，推薦采用與肝硬化患者相同的預防策略。

(二)抗凝治療 INCPH患者抗凝治療仍存在爭議[7]。INCPH患者門脈血栓形成的風險增加，且常與潛在血栓前狀態相關。但并不建議抗凝劑預防應用，僅在確診有易血栓疾病的情況下才考慮長期抗凝。

(三)門脈高壓相關并發癥治療 INCPH最常見并發癥為食管胃靜脈曲張破裂出血。有研究表明，內鏡下靜脈曲張治療術(套扎或硬化治療)控制食管靜脈曲張急性出血和預防再出血，在80%～90%的患者中有效，聯合血管活性藥物效果更好[1-3]。對于特殊類型曲張，內鏡下靜脈曲張注膠術也同樣有效。但在8%～12%的INCPH病例中，內鏡治療可能無法有效控制急性靜脈曲張破裂出血,需行外科分流減壓或者經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)，甚至肝移植[1-3]。TIPS是治療門脈高壓嚴重并發癥或者反復發作(如出血或腹水)的有效方式[15]，但嚴重合并癥及腎衰竭[肌酐>100 μmol/L(1.13 mg/dL)]是TIPS術后生存率的不良獨立危險因素。肝移植在INCPH中應用相對較少，仍需大樣本量長期隨訪的RCT研究來證實其作用。對INCPH消化道出血的預防，應按照肝硬化門脈高壓進行，并定期隨訪，監測復發。