探討熊去氧膽酸聯合雙歧桿菌活菌對膽汁淤積性肝病患兒癥狀的影響

楊興鴿 馬國瑞

膽汁淤積性肝病(ICH)在嬰兒時期患病率較高，尤其以早產兒居多[1]。有研究指出在膽汁淤積后，膽汁難以排入腸道，無法發揮其對腸道菌群的調節作用，從而致腸道菌群紊亂[2]。臨床針對ICH患兒必須盡早采取治療措施，預防不良事件發生。既往臨床針對該病主要采用益生菌治療，目的在于糾正腸道菌群紊亂狀態，雖然能取得一定療效，但總體效果欠佳[3]。近年來，研究發現熊去氧膽酸(UDCA)可促進膽汁酸分泌，改變膽汁成分，在多種肝病治療中有一定應用價值[4]。然而，目前臨床對于UDCA聯合雙歧桿菌活菌治療ICH的報道較少。為了分析該聯用方案的臨床療效，本次研究納入128例ICH患兒為研究對象，致力于提高臨床療效，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入我院2015年2月—2018年2月收治的ICH患兒128例，按隨機數字表法分成觀察組(n=64)、對照組(n=64)。觀察組男性38例，女性26例，年齡1～6個月，平均(3.52±1.28)月；足月兒25例，早產兒39例；病因：Citrin蛋白缺乏3例、巨細胞病毒感染18例、不明原因43例。對照組男性34例，女性30例，年齡1～6個月，平均(3.61±1.23)月；足月兒27例，早產兒37例；病因：Citrin蛋白缺乏5例、巨細胞病毒感染19例、不明原因40例。研究方案經本院倫理委員會通過，兩組年齡、性別、病因等比較無統計學意義(P>0.05)。

二、納入與排除標準

(一)納入標準 (1)符合《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》[5]中的診斷標準，診斷明確；(2)年齡1～6個月；(3)入院前14 d內無相關藥物治療史；(4)有家屬陪同，且知情同意。

(二)排除標準 (1)合并腸炎、菌痢、腹瀉性疾病；(2)先天發育畸形；(3)腎、心、肺等重要臟器損害；(4)孕母有糖尿病、肝腎損害等慢性疾病；(5)妊娠期有酗酒、吸煙等不良行為。

三、治療方法

(1)對照組：每次取0.5 g雙歧桿菌活菌制劑口服，3次/d；觀察組在此基礎上加用UDCA，20 mg/(kg·d)，口服，1次/d。兩組均治療2周，并評價臨床療效。

四、觀察指標

(1)臨床療效：在治療2周后參考《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013》[5]評估，將療效分成顯效、有效、無效3個標準。顯效：鞏膜、皮膚黃染等癥狀消失，肝臟酶學、膽紅素下降≥50%；有效：臨床癥狀有所緩解，肝臟酶學、膽紅素下降不足50%，但有改善；無效：患兒治療前后癥狀及肝臟酶學、膽紅素未見改善。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)腸道菌群檢測：分別在治療前、治療2周后取250 g糞便，存于-80℃環境下待測，提取DNA，測定雙歧桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌計數，并計算雙歧桿菌與大腸桿菌比值。(3)炎癥指標：分別在治療前、治療2周后采集2 mL靜脈血，離心20 min，轉速為3 000 r/min，分離血清，利用全自動生化分析儀(貝克曼庫爾，AU5800系統)與配套試劑盒測定血清白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(4)觀察不良反應。

五、統計學方法

結 果

一、兩組治療效果比較

觀察組總有效率為89.06%(57/64)，對照組為75.00%(48/64)，觀察組高于對照組，組間比較差異顯著(P<0.05)。

二、兩組腸道菌群變化比較

在治療前，兩組各指標比較無顯著差異(P>0.05)，在治療后，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌/大腸桿菌較治療前增高，且觀察組高于對照組，兩組治療后大腸桿菌計數較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

三、兩組炎癥指標比較

在治療前，兩組各指標比較無明顯差異(P>0.05)，在治療后，觀察組IL-6、TNF-α低于治療前及對照組，而IL-4、IL-10高于治療前及對照組，組間比較差異顯著(P<0.05)，見表2。

四、兩組不良反應發生率比較

觀察組惡心、嘔吐、便秘分別為2例、1例、2例，總計發生率為7.81%(5/64)。對照組發熱、便秘各1例，總計發生率為3.13%(2/64)，組間比較無顯著差異(連續性校正χ2=0.605，P=0.437)。

討 論

本研究針對ICH患兒制定了兩種干預方案，結果表明觀察組總體療效及腸道菌群改善效果優于對照組，提示UDCA聯合雙歧桿菌活菌能提高臨床療效，進一步調節腸道菌群。雙歧桿菌活菌在ICH治療中應用非常廣泛，研究表明它能促進胃腸蠕動恢復，抑制腸道細菌生長，從而對腸道菌群紊亂狀態進行調節[6]。另有研究發現該藥有利于促進膽紅素排泄、轉化，這可能是其治療ICH的重要機制，但單用時總體效果仍不夠理想[7]。UDCA對內源性膽酸分泌有促進作用，它能提高親水性膽酸占比，使肝細胞損害減輕，并且能改善肝組織學特性[8]。這表明UDCA能減輕肝損害，對改善ICH病情有益。本研究提示UDCA能對腸道菌群進行進一步調節，這可能的機制在于該藥可使肝細胞線粒體通透性增加，促進膽汁排泄，促使膽酸潴留減少，對肝膽細胞存在保護作用，有利于減輕因肝臟結構破壞所致的腸道黏膜病變，從而調節腸道菌群。

本研究發現兩組治療后血清IL-6、TNF-α水平下降，血清IL-4、IL-10水平增高，表明兩組方案均能減輕機體炎癥，其中觀察組炎癥緩解較對照組更明顯，提示UDCA結合雙歧桿菌活菌可以進一步緩解患兒機體炎癥。有研究指出酒精性脂肪肝、病毒性肝炎等多種肝病均可采用UDCA治療，該藥的適用范圍較廣[9]。動物實驗發現UDCA對機體炎癥有調節作用，可有效保護肝功能[10]。這可能的機制在于：(1)該藥對膽汁酸合成存在抑制作用，可使膽汁酸水平下調，減輕其對肝臟造成的毒性；(2)它可將蛋白激酶C、鈣離子信號通路激活，提高抗膽汁淤積能力；(3)它具有抗氧化作用，且能調節免疫功能，對肝細胞凋亡有抑制作用。本次研究發現兩組不良反應發生率比較未見顯著差異，表明UDCA的應用未增加不良反應風險，安全性高。此外，在本次研究中，兩組治療后的大腸桿菌計數比較差異不顯著，出現這種情況可能是因治療周期較短所致，尚未體現二者差異性，但對整體研究結論無影響。

表1 兩組腸道菌群變化比較(±s，lg/g)

注：與治療前比較，#P<0.05

表2 兩組炎癥指標比較(±s，lg/g)

注：與治療前比較，#P<0.05。

本研究證實與單用雙歧桿菌活菌相比，在此基礎上加用UDCA，能進一步提高臨床療效，改善患兒的腸道菌群與炎癥反應，且臨床用藥安全性高，不會增加不良反應風險。本研究的不足之處在于觀察周期較短，納入樣本量少，未來還需擴大樣本量，延長觀察周期進行多中心、大樣本量的研究。