丙型肝炎合并慢性腎臟病患者的診療：對KDIGO指南的深入探討

饒慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)感染顯著增加腎病患者的發病率和死亡率。鑒于丙型肝炎抗病毒治療的飛速進展，需要及時更新慢性腎臟病(CKD)患者(包括透析和腎移植后患者)丙型肝炎的管理指南。2018年發布的《全球改善腎臟病預后組織(KIDGO)CKD患者丙型肝炎臨床指南》[1]闡述了CKD患者中HCV感染的預防、檢測、治療和監測。

HCV管理的第一步是診斷HCV。透析患者中HCV的感染率高于普通人群，這也反映出血源和醫源性感染是HCV感染的高危因素。減少輸血頻次和改進感染控制措施明顯減少了透析患者中HCV的感染率，雖然仍有一些HCV感染暴發與感染控制措施不當有關。KIDGO指南提出需要盡可能早地發現新的感染，因為這可能代表感染控制措施不當，需要立即改進感染控制措施，并盡快治療HCV感染。所有開始透析的CKD患者或者轉換透析中心的患者都需要接受HCV的檢測，HCV的檢測一般是首先檢測抗-HCV，然后再進一步測HCV RNA。但對于高度懷疑HCV感染者，可以直接檢測HCV RNA，這可能發現一些窗口期的HCV感染。另外，對于以前治愈的HCV患者，建議檢測HCV RNA而不是抗-HCV。建議每6個月檢測一次抗-HCV(以前抗-HCV陰性)或HCV RNA(曾抗-HCV陽性并治愈者)。針對血液透析(HD)患者每個月檢測一次丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的推薦強度較弱，ALT檢測主要是想發現6個月抗-HCV篩檢期內發生的急性HCV感染。ALT升高通常發生在暴露后第4周內，出現抗-HCV轉陽前。檢測到ALT升高對診斷急性HCV感染具有高敏感性，但是特異性非常低，這將導致抗-HCV的檢測顯著增加，特別是使用新建議的ALT正常上限時(男性>29～33 IU/L，女性>19～25 IU/L)[2]。急性丙型肝炎的診斷使用的ALT閾值是正常上限的2～2.5到10倍，如果檢測ALT進行HCV急性感染的監測，則ALT升高到正常上限的2～2.5倍可能是啟動HCV檢測的更好閾值。對于慢性HCV感染的透析患者，ALT水平往往低于非透析患者，因此，作為抗-HCV篩查的輔助手段進行ALT檢測，則應采用新建議的ALT正常上限作為閾值。

KDIGO指南建議對所有抗-HCV陽性者進行尿液分析和eGFR篩查，但缺乏支持這一建議的循證數據。AASLD-IDSA HCV指南不建議對每個HCV患者進行這些評估[3]。尿液分析的成本并不高，但需要考慮是否會導致不必要的額外檢測。但是，需要測定eGFR以確定是否適合使用含索磷布韋的方案。如果基線肌酐異常或有任何癥狀提示有血管炎，則需要評估CKD和/或冷球蛋白血癥。此外，在對丙型肝炎治療有限制性政策的國家，對肝外表現的診斷可能使一些患者獲得批準進行治療。

KDIGO指南建議對每一位HCV感染合并CKD的患者進行肝纖維化程度的評估。這與丙型肝炎的治療方案選擇和治愈后的隨訪方案有關。與其他指南[3]相似，KDIGO提倡使用非侵入性檢測方法，而肝活檢用于非侵入性結果不一致或懷疑其他肝病原因的病例。然而，有關透析患者無創檢測準確性的數據有限。APRI和FIB-4在透析患者中的精確度較低[4]。彈性成像在排除進展期肝纖維化比血清檢測更準確。與肝臟活檢相比，在透析后第2天空腹8 h以上進行肝臟彈性成像檢測，有更高的AUROC值[5]。由于非侵入性檢測結果對肝纖維化嚴重程度的高估，這意味著如果非侵入性檢測顯示非進展期纖維化，則無需進一步檢測，但如果非侵入性檢測發現進展期肝纖維化，則應進行肝活檢來排除肝硬化。準確的肝纖維化分期對于確定對肝癌和其他進展期肝纖維化并發癥的監測至關重要，對于計劃行腎移植(KT)患者的評估也是非常重要。

KDIGO指南建議(但不是推薦)對考慮行KT治療的進展期肝纖維化患者進行肝靜脈壓梯度(HVPG)測定。研究表明，接受KT治療的無門脈高壓的代償期肝硬化患者與無肝硬化患者的預后相似[6]。KDIGO指南建議肝硬化嚴重門脈高壓患者(HVPG≥10 mmHg和/或肝功能失代償)進行肝-腎聯合移植。對于代償性肝硬化患者，如果HVPG超過了僅行KT的標準，有必要考慮抗病毒治療根除HCV后是否可能將HVPG降低到允許僅行KT的水平。對代償性肝硬化非終末期腎病患者的研究表明，抗HCV治療前HVPG為10～15 mmHg患者在獲得HCV持續病毒學應答(SVR)后，40%的患者HVPG降至<10 mmHg。相比之下，基線HVPG≥16 mmHg的患者在治療后均未達到<10 mmHg。門脈高壓的逆轉與基線HVPG、肝硬化的嚴重程度(Child-Pugh B級組與A級組相比可能性較小)和SVR后的隨訪時間[7]有關。在KT患者中HCV的治療決定是一個復雜的決定，但KDIGO指南贊同根據準確的肝纖維化分期來進行最佳決策。

關于治療，KDIGO指南建議對所有CKD患者進行治療評估。該治療決定應與KT團隊一起討論作出，這在計劃使用HCV陽性供體的等待KT的患者中尤其重要。HCV陽性供體可以為HCV感染的透析患者提供一條快速的KT途徑。例如，位于北加利福尼亞州的中心，KT的平均等待時間是8年，但接受HCV陽性供體的等待時間可能不到1年。因此，對于等待KT的HCV感染患者，在討論使用HCV陽性供體之前，不應進行抗HCV的治療。對于這些患者來說，將HCV治療推遲到腎移植后是最佳選擇。實際上，腎移植后恢復了eGFR，抗病毒治療的選擇也更大。對于那些不適合KT或沒有HCV陽性供體的患者，HCV的抗病毒治療應作為優先事項。格卡瑞韋/哌侖他韋于2018年獲得批準，是針對eGFR<30 min/mL患者(包括透析患者)的泛基因型治療方案。根據IDSA-AASLD指南，該方案與格拉瑞韋/艾爾巴韋(僅用于基因1和4型)是針對eGFR<30 min/mL患者的兩種首選方案。對于eGFR小于30 mL/min的患者，不建議使用含索磷布韋的方案。但是，在ESRD患者中，關于索磷布韋安全性的令人鼓舞的數據正在積累[8]。也就是說，含索磷布韋的方案應限于特殊情況的CKD患者，如失代償性肝硬化并腎功能衰竭的患者或既往DAA治療失敗的患者。總的來說，ESRD患者的HCV治療發生了改變，已有針對所有基因型的安全有效的DAA方案。

為達到2030年消滅丙型肝炎的目標，透析和KT人群是HCV檢測、治療和預防的關鍵人群。KDIGO指南以及最新更新版的IDSA-AASLD指南，為臨床醫生提供了一個全面的指導來診療這個特殊患者群體。這些檢測和治療建議應用于患有丙型肝炎的終末期腎病和腎移植受者，可以預期患者的腎臟和肝臟疾病的死亡率將降低。