慢性乙型肝炎抗病毒治療進展

羅雪 曾愛中

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的治療目標是最大限度的長期抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)復制，減輕肝細胞炎性壞死及纖維化，但因為無法破壞共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)和不適當的宿主免疫反應,很少能實現HBV的徹底清除。近年來，一些新型抗病毒劑的出現，為實現乙型肝炎治愈提供了可能。

CHB是由HBV引起的以肝臟炎性病變為主的疾病，最終將導致肝硬化、肝癌、以及死亡。全世界估計有2.4億人受慢性HBV感染影響，每年約有600 000人死于HBV相關性肝病[1]。CHB目前常用的治療藥物有核苷(酸)類似物(nucleotide analogs,NAs)和干擾素(interferon，IFN),但都不能有效地為慢性HBV感染提供功能性治療。本文回顧和討論CHB的治療策略。

一、核苷(酸)類似物

(一) 恩替卡韋(entecavir,ETV) ETV是鳥嘌呤核苷類似物，Wang等發現ETV治療后血小板的增加與肝纖維化的改善相關，對于肝臟明顯纖維化的CHB患者，可減少其膠原百分比[2]。

(二)富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 對先前口服抗病毒治療失敗的CHB患者，TDF的挽救治療可有效降低HBV DNA水平，是安全的[3]。Yim等進行的試驗顯示，對之前使用過除ETV外的核苷(酸)類似物治療過的患者，繼續予以TDF或ETV治療，TDF組HBV DNA減少程度明顯高于ETV組[4]。但是也有研究發現，對于高病毒載量的初治HBeAg陽性患者，TDF和ETV治療后的HBeAg血清學轉換率和安全性相似[5]。接受長期ETV或TDF治療的CHB患者的八年存活率與一般人群相似[6]。

(三)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV) ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前體。ADV可誘發低磷血癥性骨軟化癥，在接受長期ADV治療期間，無論國籍如何，中年男性都需要引起警惕[7]。

(四) 替比夫定(telbivudine,LdT) LdT是胸腺嘧啶核苷類似物，對于治療孕婦和阻斷HBV母嬰傳播都是有效的、安全的，并不影響兒童的成長[8]。但是，高耐藥率可能會限制LdT的應用。

(五)拉米夫定(1amivudine，LAM) LAM是第一個NAs，由于其耐藥率高，目前沒有國際指南建議將其用作CHB患者的一線選擇。

(六)替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF) TAF是替諾福韋前藥，可抑制HBV和HIV的核苷酸類似物，為妊娠B類藥物，已被美國和歐洲批準用于治療慢性乙型肝炎感染的青少年和成人。TAF在低劑量下比TDF更有效地將活性代謝物輸送到靶細胞，骨骼和腎臟毒性較低。Agarwal等進行的兩項III期臨床試驗的96周結果顯示，慢性HBV感染患者以2∶1的比例被隨機分配，以雙盲方式接受TAF 25 mg 1/d或TDF 300 mg 1/d治療,TAF與TDF一樣有效，在開始治療兩年后腎臟和骨骼安全性持續改善[9]。且有研究發現HBeAg陽性和陰性患者使用TDF治療96周后轉換為TAF，僅在TAF治療24周后的120周時，BMD和肌酐清除率均得到快速改善[10]。Buti等分別研究了TAF與TDF在HBeAg陰性和HBeAg陽性的慢性HBV患者中的有效性和安全性，結果均顯示TAF的療效不劣于TDF，并且對骨骼和腎臟有改善效應[11]。

二、干擾素

聚乙二醇干擾素為IFN-α與聚乙二醇(poly-ethylene glycol,PEG)聯結而成。PegIFN-α保持IFN-α血藥濃度的穩定性，避免了普通IFN-α血藥濃度的低谷使病毒恢復復制，從而提高了抗病毒的效果。Liu等[12]在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中發現,pegIFN-α-2a清除、抑制cccDNA和HBV DNA的能力優于普通IFN-α-2a，對組織學和生化的影響也比普通IFN-α-2a更明顯。用于預防HBeAg陽性CHB患者的不良事件，pegIFN優于ETV[13]。

(一)聯合或序貫治療

1.1干擾素與核苷酸類似物

理論上，強效的NAs誘導的病毒載量降低可能恢復受損的適應性免疫反應，并增強PegIFN-α的免疫調節作用，此外，PegIFN-α的鞏固治療也可能減少HBV的再激活，減短治療療程[14]。對于HBeAg陽性的患者，pegIFN-α與核苷類似物的聯合使用，比任何一種藥物單獨使用更有效[15]。

三、抑制病毒侵入

?；悄懰徕c協同轉運多肽(NTCP)是HBV大包膜蛋白的前S1結構域的特異性結合受體，用于HBV進入宿主細胞。Myrcludex-B聯合現有的抗病毒藥物可以通過減少病毒血癥和阻斷新生感染來協同控制HBV[16]。

四、 靶向病毒轉錄

干擾RNA(interference RNA,iRNA)是雙鏈RNA分子，一條鏈與特定HBV mRNA區段匹配并誘導其降解[17]。Flisiak等對幾種iRNA分子展開了II期臨床研究，包括ARB-1467和AB-729，ARO-HBV，ALN-HBV，和IONIS-HBVRx等[18]。通常它們作為NAs和/或PegIFN-α的組合療法的一部分進行測試[17]。

五、衣殼組裝調節劑

衣殼組裝調節劑針對核心組裝和前基因組RNA(pgRNA)包裝過程，影響DNA合成、細胞內cccDNA擴增和感染性病毒體的產生。NVR 3-778，第一代衣殼組裝調節劑，可口服使用，Ia期研究表明，正在接受臨床試驗的SBA類顯示出良好的結果，并且正在進展為Ⅱ期研究[19]。AB-423，是I期臨床試驗中的一員，用AB-423和抗HBV試劑(例如NAs，iRNA或IFN-α)進行的體外雙重組合研究顯示出有協同抗病毒活性[20]。

六、靶向表面抗原治療

核酸聚合物(nucleic acid polymers,NAPs)是目前正在進行的針對HBV或合并HDV感染的臨床開發的藥物,臨床試驗中顯示出對HBsAg具有獨特的清除能力[21]。REP 2055治療可以持續控制鴨HBV(DHBV)慢性感染[22]。REP 2139和REP 2165在臨床相關劑量下耐受良好，沒有肝臟，腎臟或血液功能的改變。在DHBV慢性感染，REP 2165顯示反復給藥后肝臟積聚明顯減少，但保留了與REP 2139類似的抗病毒活性[23]。REP 2139聯合TDF或者TDF和ETV，鴨血清中HBsAg減少得更快，并且與TDF單藥治療相比，治療停止后沒有觀察到病毒反彈，重要的是，聯合治療導致肝內病毒DNA(> 3 lgIU/mL)和cccDNA(> 2 lgIU/mL)顯著降低，這與肝臟中HBsAg的清除密切相關[24]。但是，在重金屬高暴露的地區，對患者進行追溯分析發現顯著的重金屬負荷，與REP 2139慢性給藥有關[21]。

七、HBV cccDNA抑制劑

cccDNA的存在導致HBV慢性感染遷延不愈。先前已有報道，cccDNA的降解可以通過轉錄激活因子樣效應核酸酶(TALEN)來實現。當在HCC細胞系中引入時，HBV cccDNA特異性TALEN可顯著降低cccDNA水平而沒有明顯的細胞毒性作用[25]。

八、 免疫治療

(一)免疫調節藥物 HBV本身不會對肝細胞造成病理損害，是由于機體的免疫系統清除病毒的過程，造成肝臟炎癥反應，免疫系統的缺陷是HBV感染持續的關鍵。TG 1050誘導功能性T細胞產生細胞因子并在HBV持續性感染的小鼠模型中顯示細胞溶解活性，因此TG 1050具有抗病毒活性[26]。TG 1050中包含的基因型D-衍生肽可以在感染基因型B/C分離株的中國CHB患者的外周血單個核細胞(PBMC)中產生廣泛和功能性T細胞應答[27]。

(二)治療性疫苗 治療性疫苗是誘導或再激活針對病原體的抗原特異性免疫應答，最終目的是在高負荷的HBV抗原(主要是HBsAg)存在下打破T細胞耐受性。可歸納為以下幾類：基于蛋白質(或蛋白質 - 抗體免疫復合物)或基于肽的含有或不含佐劑的疫苗；基于DNA的疫苗；基于病毒載體的疫苗[28]。

九、結論

本文簡要介紹了幾種常用的抗HBV的藥物，并結合HBV復制過程中的有效靶點及抑制劑、免疫系統調節方面展望了未來可能出現的新型治療乙型肝炎的藥物。雖然破壞及清除HBV cccDNA，達到完全治愈尚不能實現，但是達到“臨床或功能性治愈”仍可行。目前仍有一些針對抗HBV的新藥在研發，期待能有更好的療效，實現臨床治愈，甚至完全治愈。