非酒精性脂肪性肝病的命名之爭

信豐智 范建高

脂肪性肝病的疾病譜包括酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及特殊類型脂肪肝，其中AFLD和NAFLD是當(dāng)前慢性肝損傷最常見的兩大病因[1-3]。主流觀點(diǎn)認(rèn)為AFLD和NAFLD隸屬不同的疾病，然而，二者經(jīng)常合并存在并且享有許多共同的發(fā)病機(jī)制和遺傳易感基因。世界衛(wèi)生組織2018年全球現(xiàn)況調(diào)查報(bào)告顯示，每年至少有300萬人死于飲酒，約占全球死亡人數(shù)的5%。另一方面，NAFLD患病率增長迅速，至今已累及1/4左右的成人，更為嚴(yán)峻的是NAFLD兼具肝臟和肝外的不良預(yù)后。在英國，肝臟疾病預(yù)計(jì)會(huì)超過缺血性心臟病、肺癌和乳腺癌，成為工作損失的主要原因。

自1980年Ludwig等首次報(bào)道NAFLD的嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以來，NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及命名的合理性和準(zhǔn)確性一直未被質(zhì)疑。這已影響到NAFLD自然史、NAFLD的無創(chuàng)診斷以及NAFLD臨床試驗(yàn)等研究的深入開展和精準(zhǔn)評估。為此，2018年美國“NASH臨床試驗(yàn)病例入選標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局分析”專題會(huì)議建議，NAFLD的診斷需包括脂肪肝的病因、疾病類型(單純性脂肪肝與脂肪性肝炎)、炎癥活動(dòng)度及肝纖維化分期[4]。至今NAFLD的定義及其與AFLD的區(qū)別主要基于飲酒史，也就是無過量飲酒史的脂肪肝才能診斷NAFLD。當(dāng)前亟需根據(jù)臨床研究進(jìn)展重新評估這種基于飲酒量而沒有關(guān)注代謝功能障礙的NAFLD定義，從而對NAFLD的內(nèi)涵和命名達(dá)成更加科學(xué)的共識(shí)。

根據(jù)現(xiàn)有NAFLD的定義，假設(shè)酒精攝入量應(yīng)低于對脂肪肝患者臨床表型、疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生顯著影響的閾值水平。然而，國際上至今尚未對酒精攝入量的安全閾值達(dá)成共識(shí)。健康成人安全的飲酒量通常定義為男性每天飲酒量小于30 g(女性為20 g)。臨床上，少量(1.0～9.9 g/d)和適量(10.0～29.9 g/d，女性為10.0～19.9 g/d)酒精攝入在NAFLD患者中并不少見。據(jù)報(bào)道，美國近2/3的NAFLD成人有飲酒史，其中大多數(shù)患者每周飲酒量高達(dá)56 g。從肝病的角度來看，適量飲酒對NAFLD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響一直存在爭議。有一些研究顯示，適量飲酒對于NAFLD具有保護(hù)作用，而另一些研究則認(rèn)為飲酒增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。最近有明確證據(jù)顯示，就肝病甚至心血管并發(fā)癥而言并無安全的飲酒閾值。2018年發(fā)布的全球酒精使用負(fù)擔(dān)基于195個(gè)國家和地區(qū)的疾病、傷害和風(fēng)險(xiǎn)因素的系統(tǒng)分析，共納入2 800萬人，其中64.9萬人有隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普通人群飲用酒精并沒有所謂的安全閾值。來自芬蘭的一項(xiàng)納入6 732例基線無肝病的成人平均隨訪11年的研究發(fā)現(xiàn)，即使使用現(xiàn)有過量飲酒的界定標(biāo)準(zhǔn)排除AFLD，酒精攝入仍是導(dǎo)致NAFLD患者肝病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。韓國學(xué)者對58 927例基線肝纖維化評分(APRI及FIB-4)低的NAFLD患者平均隨訪4.9年發(fā)現(xiàn)，與不飲酒相比，少量和適量飲酒與隨訪中無創(chuàng)評估的肝纖維化積分增加顯著獨(dú)立相關(guān)，適量飲酒對于肝纖維化進(jìn)展的影響更為顯著。來自芬蘭的另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，少量和適量飲酒是NAFLD患者隨訪中無創(chuàng)肝纖維化評分(APRI和FIB-4)增高的重要危險(xiǎn)因素。這些研究提示，對于NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展并不存在所謂的安全的飲酒閾值[5]。對美國健康營養(yǎng)調(diào)查B超診斷的4 264例脂肪肝患者隨訪20年發(fā)現(xiàn)，過量飲酒(男性>42 g/d,女性為21 g/d)與脂肪肝患者全因死亡率增高呈正相關(guān)，合并代謝綜合征的患者全因死亡率最高[6]。

飲酒對于NAFLD患者的治療應(yīng)答同樣具有不良影響。最近一項(xiàng)治療前后肝組織學(xué)變化臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，少量和適量飲酒者肝脂肪變和炎癥損傷的改善程度比滴酒不沾的NAFLD患者差。一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)研究應(yīng)用酒精攝入相關(guān)基因變異代替飲酒量以最大程度減少測量偏移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)少量和適量飲酒相關(guān)基因表型與肝脂肪變、小葉內(nèi)炎癥以及NAFLD活動(dòng)性積分(NAS)高呈正相關(guān)。飲酒對肝病的影響似乎存在劑量依賴效應(yīng)而非簡單的J形關(guān)系，飲酒量與NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展直接相關(guān)。飲酒對患者肝病進(jìn)展的影響在合并代謝綜合征時(shí)更加明顯。即使在少量和適量飲酒的群體中，飲酒與肝病之間仍存在密切關(guān)聯(lián)，但兩者之間并不一定是線性關(guān)系。此外，肥胖和代謝綜合征也可促進(jìn)AFLD患者肝纖維化進(jìn)展，并增加肝細(xì)胞癌的發(fā)生率及死亡率，提示酒精與代謝紊亂有協(xié)同損傷肝臟的作用。這些研究結(jié)果提示當(dāng)前需要重新定義和命名AFLD和NAFLD。

鑒于在普通人群中并無安全的飲酒量，診斷NAFLD需要滴酒不沾或飲酒閾值應(yīng)接近于0。然而，這種排除“過量飲酒”的定義不可能被臨床所接受。主要原因包括：(1)AFLD和NAFLD都是常見病，二者具有許多共同特征，并且對于NAFLD患者酒精攝入的評估方法亦有待完善；(2)現(xiàn)有的研究并未采用飲酒量是否為0或接近為0的調(diào)查問卷，而不規(guī)律的飲酒導(dǎo)致通過血液指標(biāo)難以準(zhǔn)確判斷酒精攝入量；(3)因回憶偏差的存在，問卷調(diào)查通常只能反映近期飲酒情況，難以準(zhǔn)確判斷既往飲酒量及累計(jì)酒精攝入量；(4)對于諸如交際性飲酒等飲酒相關(guān)術(shù)語的界定仍待商榷；(5)醫(yī)生在臨床工作中很難有足夠時(shí)間對患者飲酒量進(jìn)行詳細(xì)的評估。

基于上述諸多因素的考慮，Eslam等認(rèn)為，脂肪性肝病的臨床疾病譜包括確診的AFLD患者、合并代謝危險(xiǎn)因素的AFLD患者、飲酒量為0或接近于0的NAFLD患者(疾病進(jìn)展完全由代謝障礙導(dǎo)致)、有飲酒(飲酒量<30 g/d)和代謝紊亂的脂肪肝患者[7]。最后一類患者目前歸類于NAFLD，但并不能真正去除酒精對肝病發(fā)生、發(fā)展的影響，診斷NAFLD也不意味患者存在全身性代謝紊亂。另一種可行方案是將NAFLD從現(xiàn)有定義體系中刪除，換以更能體現(xiàn)臨床表型的術(shù)語，當(dāng)前有必要呼吁相關(guān)組織或團(tuán)體更新脂肪性肝病的分類和NAFLD的命名。鑒于代謝紊亂和飲酒是脂肪性肝病的兩大病因，在肝病發(fā)生、發(fā)展中兩者相互作用，由此衍生出脂肪性肝病的不同疾病表型，提示需要更合適的命名及分類系統(tǒng)來反映脂肪性肝病疾病譜中病因的細(xì)微差別。新的共識(shí)擬建立以代謝障礙為主的脂肪肝/脂肪性肝炎和以酒精濫用為主的脂肪肝/脂肪性肝炎作為脂肪性肝病疾病譜的兩個(gè)極端的命名體系。

臨床上，脂肪性肝病患者通常既有代謝紊亂又有不同程度的酒精濫用，這類患者的肝病進(jìn)展及預(yù)后與單純的NAFLD、AFLD截然不同。以代謝障礙為主的脂肪性肝病患者可進(jìn)一步根據(jù)飲酒量進(jìn)行分層，而AFLD患者亦需根據(jù)有無代謝紊亂進(jìn)行分層。更為精準(zhǔn)的脂肪性肝病的命名不僅能解決語言學(xué)或命名學(xué)方面的學(xué)術(shù)之爭，而且有助于脂肪性肝病的基礎(chǔ)和臨床研究、新藥研發(fā)以及脂肪性肝病防治的衛(wèi)生政策的制定。

總之，隨著全球脂肪性肝病的流行，當(dāng)前亟需進(jìn)一步明確脂肪性肝病的臨床特征和疾病亞型，從而為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及患者分層管理提供有力的科學(xué)依據(jù)。當(dāng)前日益增多的證據(jù)表明，無論是普通人群還是脂肪肝患者都沒有安全的飲酒閾值，臨床上需重視少量和適量飲酒以及飲酒方式對于肝病發(fā)生、發(fā)展的不良影響。建議臨床采用肯定性而不是排他性診斷方法來對脂肪性肝病患者進(jìn)行個(gè)體化的診斷及分型。