纈沙坦聯合還原型谷胱甘肽對酒精性肝硬化代償期肝功能和肝纖維化指標的影響

賁道宏

酒精性肝硬化患者的肝臟功能逐漸下降，最終導致不可逆的失代償期，目前臨床上尚無特效治療方法，在嚴格控制飲酒的前提下，給予保護和改善肝功能治療，緩解肝纖維化的進展[1]。還原型谷胱甘肽參與機體的有機氧化代謝反應，對酒精等毒性物質導致的肝細胞損害具有保護作用[2]。纈沙坦可選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結合，在擴張血管降低血壓的同時，可有效抑制肝星形細胞(HSC)的活性，阻止肝纖維化的進展[3]。近年來，我們采用纈沙坦聯合還原型谷胱甘肽片治療代償期酒精性肝硬化，療效較佳，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇我院內科2015年1月—2018年6月診治的酒精性肝硬化患者48例，根據數字表示法和患方對治療方法的選擇，將其分成兩組。觀察組24例，男性23例，女性1例；年齡42～76歲，平均(61.7±8.3)歲；飲酒史6～32年，平均(15.6±4.7)年；肝硬化史0.5～6年，平均(2.6±1.2)年。對照組24例，男性22例，女性2例；年齡43～75歲，平均(61.5±8.4)歲；飲酒史6～30年，平均(15.5±4.6)年；肝硬化史0.5～5年，平均(2.3±1.2)年。兩組的一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

(1)入選標準[4]：長期大量飲酒史、臨床表現、實驗室、影像學及病理診斷結果，符合2010年版《酒精性肝病診療指南》中的診斷標準；征得倫理審核批準。(2)排除標準：各種嗜肝病毒導致的肝炎，中毒性肝損傷，酒精性脂肪性肝病，自身免疫性肝病；肝功能失代償期，肝病終末期；重要臟器功能衰竭，嚴重糖尿病和高脂血癥等；精神或認知能力異常不能配合研究等。

三、研究方法

(1)一般治療：對患者進行健康宣教和生活指導，選擇科學文明的生活飲食方式；嚴格杜絕飲食白酒，相對控制飲適量紅酒和含酒精的飲料；增加高蛋白、高纖維素類食物，補充維生素B族，維生素A、C和K的食物；適當體育鍛煉，保持良好的心態。(2)對照組：采用還原型谷胱甘肽片(生產商：重慶藥友制藥；商品名：阿拓莫蘭；國藥準字：H20050667；規格：0.1 g/片, 36片/瓶)治療。阿拓莫蘭口服，4片/次，3次/d；6個月為1個療程。(3)觀察組：加用纈沙坦膠囊(生產商：北京諾華制藥；商品名：代文；國藥準字：H20040217；規格：80 mg/片, 7片/盒)治療。代文80 mg口服，1片/d。療程為6個月。

四、觀察指標

治療期間注意和處理觀察藥物不良反應。分別于治療前和治療6個月時，檢測兩組的丙氨酸轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)和白蛋白(Alb)等肝功能指標，以及Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和層黏蛋白(LN)等肝纖維化指標。

五、統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理。計量和計數資料分別以和(n，%)表示，組間比較采用用t和χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、肝功能指標的比較

治療前，兩組的ALT、ALB和TBil等肝功能指標比較，無顯著差異(P>0.05)；治療6個月后，肝功能相關指標較前均有所改善，觀察組的改善程度較對照組提高，差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 肝功能相關指標的比較

二、肝纖維化指標的比較

治療前，兩組的PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN等肝纖維化指標比較，無顯著差異(P>0.05)；治療6個月后，肝纖維化相關指標較前均有所改善，觀察組的改善程度較對照組明顯提高，差異顯著(P<0.05)。見表2。

三、藥物不良反應的比較

兩組均出現數例消化道不適和頭暈乏力等輕度不良反應，無藥物過敏、肝腎功能損害等嚴重反應。觀察組3例(12.5%)，對照組2例(8.33%)；兩組的藥物不良反應率比較，無顯著差異(P>0.05)。

表2 肝纖維化相關指標的比較

討 論

乙醛導致的肝損害使肝細胞變性、壞死，胞漿中的ALT大量釋放入血，血漿ALT水平明顯升高；肝功能顯著損害后，膽紅素代謝發生障礙引起TBil等血清內膽紅素水平升高；肝臟合成和代謝蛋白質能力下降，血漿Alb不同程度下降。還原型谷胱甘肽能促進脂肪、糖類和蛋白質的代謝，維持肝細胞的生理功能，促進肝細胞的修復，改善酒精性肝硬化的癥狀；能激活和保護體內多種酶，與親電子基和自由基等有害物質結合，具有解毒功能，減輕酒精對機體的毒害，能改善肝功能，降低酶膽等指標異常升高[5]。

研究證實[6]，乙醇及其代謝產物乙醛可持續性刺激并激活HSC，是肝纖維化發生和發展的關鍵環節。被激活的HSC通過增生和分泌細胞外基質，轉化為肌成纖維細胞樣細胞(MFC)，參與肝內結構的重建和肝纖維化的形成，并升高肝竇內壓，從而引發肝纖維化和門靜脈高壓癥。AngⅡ可促使HSC的激活和提高增生分泌功能，從而刺激細胞因子和化學因子的表達能力，誘發和促進了肝纖維化的發生和發展。纈沙坦能高選擇性地阻斷AngⅡ與AT1R的結合，完全阻斷AngⅡ受體的生理功能，從而顯著抑制HSC的活化，減少了MFC的合成；纈沙坦還可以提高肝細胞代謝和清除毒物的能力，增強損傷后自我修復，減少膠原合成，有效抑制肝細胞外基質的沉積[7]。因而通過長期口服纈沙坦，可有效抑制HSC的被激活和活化，發揮抑制肝纖維化的作用。

PC-Ⅲ作為Ⅲ型前膠原的N端肽類物質，其水平的升高可反應肝纖維化的活躍程度。Ⅳ-C正常存在于匯管區的小血管周圍和Disse間隙中，當乙醇和乙醛等持續損害肝臟時，HSC被激活分泌Ⅳ-C。LN是基底膜的重要組成部分，大量沉積后可引起肝竇發生毛細血管化，使門脈壓力升高和肝纖維化發展[8]。長期服用纈沙坦后可抑制HSC的活化和增生，調節細胞外基質合成和降解的動態平衡。與還原型谷胱甘肽聯合使用，能緩解和改善肝纖維化進展，患者肝功能得到一定程度的改善，ALT、Alb和TBil等肝功能指標得到較好的恢復。

綜上所述，采用纈沙坦聯合還原型谷胱甘肽片治療代償期酒精性肝硬化，能顯著改善患者的肝功能和肝纖維化指標，從而改善患者的疾病預后，藥物不良反應較少，患者的依從性和耐受性較好，用藥安全性較高。