國際三大肝細胞癌診療指南之異同

辛海光 周惠娟 謝青

目前，肝細胞癌(HCC)已成為全球性的衛生健康負擔。由美國肝病研究協會(AASLD)、亞太肝臟研究協會 (APASL)和歐洲肝臟研究協會(EASL)發布的肝癌診療指南是公認的最重要的三大指南[1-3]。但其中針對HCC的管理仍然有明顯的地區差異。本文對最近發布的三大國際肝癌診療指南的異同做一比較，以期為肝病醫生在臨床實踐中提供更好的借鑒。

一、預防

肝癌的預防是一個全球性的公共衛生問題。2018年AASLD指南并沒有關注這一話題。而2017年APASL和2018年EASL指南則建議對所有嬰兒(APASL)或新生兒和高危人群(EASL) 接種乙型肝炎病毒疫苗，并都提出通過抗病毒治療預防肝癌發生。APASL指南對慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療給出了推薦意見，但對丙型肝炎患者的DAA抗病毒治療沒有給出明確的推薦意見。另外，EASL指南首次明確，鼓勵慢性肝病患者喝咖啡從而降低肝癌發生風險。

二、監測

三大指南均認為肝硬化患者是肝癌的高風險人群，應進行長期隨訪監測。APASL和EASL指南還提到對非肝硬化的肝癌高風險人群進行監測，而AASLD指南并未提及。在監測手段上，各指南均推薦通過超聲檢查進行監測，但是否聯合甲胎蛋白(AFP)檢測卻持不同意見。APASL指南推薦必須進行AFP檢測, AASLD指南推薦為可選，而EASL指南未推薦。其主要原因是來自亞洲的一項研究發現，聯合AFP可以提高超聲檢查的敏感性和特異性(超聲聯合AFP vs 超聲：92.0%/72.4% vs 99.2%/68.3%)[4]；而EASL指南發現有關肝癌生物標志物(包括AFP)的有限可用數據提示，盡管超聲聯合AFP檢測有更高的檢出率(聯合vs 超聲vs AFP： 92% vs 84% vs 69%)，但聯合檢測的假陽性率和成本也有不可忽視的升高(分別為7.5%/$3 639 vs 2.9%/$1 982 vs 5.0%/$3 029)，在長期隨訪的成本效益方面并非最優[5]。但筆者認為在中國，超聲聯合AFP仍不失為HCC篩查監測的重要手段。

三、診斷

(一)影像學檢查 指南均推薦使用CT或MRI診斷肝癌。但對超聲造影(CEUS)意見不一致。AASLD指南沒有推薦；APASL指南認為其和CT或MRI同樣敏感；EASL指南則推薦用于結節直徑≥1 cm的肝硬化患者的診斷。這主要是因為部分研究認為CEUS無法鑒別肝內膽管細胞癌(iCCA)。但不管如何，CT和MRI是診斷肝癌的首選方法。

(二)不確定肝臟結節的管理 AASLD指南建議可選擇其他影像學檢查進行隨訪或使用不同造影劑，或選擇肝活檢確診。APASL指南也建議進一步檢查。而EASL指南建議先選擇其他影像檢查，在仍不確定的情況下可選擇肝臟活檢。

對于直徑< 1 cm的不確定結節，三個指南推薦意見略有不同，AASLD指南推薦意見同上。APASL指南則建議每3～6個月CT或MRI檢查隨訪。EASL指南推薦在第一年每≤4個月進行超聲檢查，如果之后結節大小或數量沒有增加，可開始常規監測。

(三) 肝活檢 AASLD指南反對為每個不確定結節進行肝活檢，而APASL指南建議對直徑≥1 cm的結節進行活檢，EASL指南推薦對非肝硬化肝癌患者進行活檢，對肝硬化患者可根據情況選擇。之前的AASLD指南推薦對所有首次超聲探查到的不確定結節進行活檢，而本次指南在權衡獲益和風險(疼痛、出血和腫瘤播散)的情況下沒有推薦，但也同意根據臨床和影像學檢查基于個性化原則選擇活檢。EASL指南建議對非肝硬化患者進行活檢，其目的是為了避免出現影像學誤診(如肝細胞腺瘤和富血管性轉移瘤等)。

四、治療

目前已有多種有效的治療手段可供HCC患者選擇。包括：外科治療(肝移植和肝切除)、局部治療(消融、經動脈栓塞化療TACE)和系統性治療。三大指南均詳細闡述并給出了與腫瘤分期相關的建議(圖1)。

(一) 手術切除 AASLD指南中推薦對于Child-Pugh A級肝硬化和可切除的T1或T2期 HCC患者建議肝切除而不是射頻消融。APASL指南則明確推薦肝切除作為Child-Pugh A級、可切除HCC患者的一線治療。EASL指南推薦肝切除作為非肝硬化HCC患者的可選方案，也可用于任何大小的單個肝癌，以及腫瘤直徑>2 cm的肝硬化患者。但三個指南對這類患者均不推薦肝切除后的輔助治療。

(二)肝移植 AASLD指南沒有提供關于肝移植的明確建議。相反，他們建議對等待肝移植的肝硬化和T1 期HCC患者進行影像學隨訪觀察，而不是進行治療。APASL和EASL則建議對Child-Pugh B和C級患者以及符合米蘭標準的患者將其作為一線治療。

注：BCLC，巴塞羅那臨床肝癌分期；CP，Child-Pugh分級；TACE，經動脈栓塞化療；SIRT，選擇性內放射治療

圖1 三大指南與腫瘤分期相關的治療方案推薦

關于橋接治療，AASLD支持符合米蘭標準(T2期)的患者接受橋接治療；APASL指南沒有給出明確的建議；EASL指南則建議在可行的情況下可以接受橋接治療。關于降期治療，AASLD指南建議對于超出米蘭標準的患者在成功降期后“應該”考慮移植，而EASL指南則對此類患者建議“可以”考慮。APASL指南并沒有這方面推薦，但建議將TACE作為這一人群治療的一線選擇，這主要是因為治療方式和移植的可及性存在地區差異，缺乏足夠的數據來支持推薦。

肝移植挽救治療在AASLD指南未提及；APASL和EASL指南則將其作為在接受手術或消融治療后肝癌復發或持續存在的二線治療，前提是仍符合肝移植標準。

(三) 局部治療 AASLD指南建議對有肝硬化無法手術切除或移植的肝癌(T2和T3期，沒有血管侵犯)患者采用局部治療，但并未推薦治療方法(射頻、TACE或經動脈栓塞放療TARE)，主要是現有研究尚不能明確哪一種方式更好。APASL指南推薦對Child-Pugh A或B級、腫瘤結節≤3個、單個結節直徑≤3 cm的HCC患者除選擇切除外，也可采用消融治療。此外，對于這類患者如果腫瘤直徑≤2 cm甚至推薦消融作為一線治療。EASL指南則推薦消融作為不可切除的BCLC 0期和A期患者的標準治療，對直徑2～3 cm的單結節HCC患者推薦作為除手術切除以外的可選方案，如果腫瘤位置合適，也可作為BCLC-0期可手術患者的潛在一線治療。消融與手術切除治療有著相似的預后，但由于腫瘤位置的影響，現實世界中只有少數患者能夠同時適用于這兩種治療方案。

對于經皮酒精注射，APASL指南推薦在消融治療風險較大時可作為一種選擇，EASL指南則建議當消融技術上不可行時可作為備選方案，特別是對直徑< 2 cm大小的腫瘤。

關于TACE治療，APASL和EASL指南一致推薦其作為不可切除、無血管侵犯或肝外擴散(BCLC- B期)的、巨大或多灶性肝癌的一線治療。此外，APASL支持超選栓塞用于因腫瘤小而消融困難的患者，對于不適合或多次TACE無反應的患者，建議改變治療策略。

關于選擇性內放射治療(SIRT)， APASL指南認為它是不可切除HCC的一種替代治療方法。EASL指南未給予建議，但指出其具有良好的安全性和局部腫瘤控制效果，但并未能有效提高患者總生存期。因此，哪類患者適合SIRT治療仍有待確定。

(四) 放射治療 APASL指南將放射治療視為其他局部治療失敗后的一個合理的選擇，而EASL指南卻沒有找到足夠充分的數據來支持這個觀點。

但近年來，立體定向放射治療(SBRT)在肝細胞癌治療中的作用逐漸凸顯，相比傳統放療更加精準，不良反應更小，病灶控制效果更好，已廣泛用于巨大腫瘤、多灶性腫瘤、伴大血管侵犯以及只有單個轉移或低轉移肝癌(指≤5個的轉移部位)患者的治療。現有數據顯示，SBRT對Child-Pugh A、B級晚期肝癌患者的2年病灶控制率達64%～95%，2年總生存率達40%～81%[6]。另外，與其他方式的聯合治療也顯示出了良好的效果。一項SBRT聯合TACE與索拉非尼比較治療Child-Pugh A級初治不可手術HCC患者的II期臨床研究發現，聯合治療較索拉非尼治療療效更顯著(12周PFS: 86.7% vs 34.3%，P<0.001； mOS: 55周 vs 43周，P=0.04)[7]。進一步針對無法手術且不適合其他局部治療(包括RFA和TACE)肝癌患者的III期臨床研究(RTOG 1112，NCT01730937)正在進行中，該研究比較索拉非尼標準治療和索拉非尼序貫SBRT治療對患者OS的影響，其結果將更有助于進一步確立放療特別是SBRT在HCC治療中的作用[8]。

SBRT針對低轉移性肝癌患者的治療，目前還缺乏有效的臨床研究數據，但一項針對其他類型轉移性腫瘤(乳腺癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌)的隨機對照研究發現，SBRT聯合靶向治療與單用靶向治療相比，可獲得更長的PFS和OS(分別為12個月 vs 6個月,P<0.001；41個月 vs 27個月,P=0.09)[9]。盡管還需要更深入的III期研究加以證實，但這一結果說明放療在低轉移腫瘤特別是系統性治療后進展的腫瘤局部治療中的作用越來越重要。

(五)系統性治療 系統療法是近年來臨床實踐中進展最突出的領域。多個多激酶抑制劑如瑞戈非尼、侖伐替尼、卡博替尼以及單克隆抗體雷莫蘆單抗的III期臨床試驗已被證實對晚期肝癌有效。納武單抗(CheckMate 040試驗)和帕博利珠單抗(KEYNOTE-224 試驗)也被美國FDA批準作為索拉非尼治療后晚期肝癌的二線治療。由于數據更新迅速，因此，AASLD僅對Child-Pugh A級或部分B級肝硬化患者伴有大血管浸潤和/或腫瘤轉移的晚期HCC患者推薦了系統治療，但未指定藥物。但APASL和EASL指南則推薦索拉非尼作為Child-Pugh A級且不適合局部治療的(BCLC-C期)晚期肝癌患者的一線治療。APASL指南還提醒對Child-Pugh B級患者使用索拉非尼需謹慎。EASL指南還推薦對于早期腫瘤進展或不適合局部治療的患者在無法切除或移植的情況下使用索拉非尼治療(治療分期遷移原則)。雖然APASL指南未推薦其他系統性藥物，但EASL指南推薦侖伐替尼作為索拉非尼的非劣效選擇，還推薦瑞格菲尼作為索拉非尼治療后進展、Child-Pugh A級以及一般狀況良好患者的二線治療方案。此外，EASL指南介紹了卡博替尼作為索拉非尼失敗的二線治療的優勢，并總結了雷莫蘆單抗的數據。關于HCC的免疫治療，EASL指南認為目前數據還不足以明確推薦納武單抗治療肝癌，同時也沒有討論關于帕博利珠單抗的數據。

五、述評與展望

三大國際腫瘤診療指南盡管在概念或治療方案推薦方面有細微差異，但其中仍有多個共同點(見表1)，包括：(1)對肝癌高危人群如肝硬化人群應持續監測；(2)通過CT和MRI診斷肝癌；(3)肝移植、肝切除以及消融治療是肝癌治愈的可選方案；(4)對于不可切除、巨大和/或多結節肝癌、無大血管侵犯或肝外轉移的患者可選擇TACE治療；⑸對于晚期肝癌(伴大血管侵犯或肝外轉移、BCLC-C期)患者可給予系統性治療。細觀這些差異，筆者認為其原因一方面是由于新的藥物和手段不斷問世，肝癌治療手段呈現多元化，其療效仍有待更多臨床研究加以證實；另一方面則是由于真實世界研究和傳統臨床試驗研究的差異、研究人群的異質性(包括肝功能異質性、腫瘤負荷異質性)、地區差異以及腫瘤分期標準的不同等因素所導致的研究結論差異。例如，AASLD指南對TACE或TARE局部治療方案未給出明確的推薦，主要是因為有部分真實世界非隨機隊列研究發現，這兩種治療方案的總生存期(OS)無統計學差異，而一項嚴格隨機對照研究則發現，TARE較TACE有更長的無進展生存期(TTP)，以及更好的OS[2]。然而，這些差異并不應影響醫生對治療方案的選擇，臨床醫生應根據當地肝癌特點、患者具體病情，參考循證醫學證據綜合評估后為患者提供最好的治療方案。

對于放射治療，雖然三大指南未有明確推薦，但精準定向放療對肝癌的局部治療效果也已被越來越多的研究所證實，隨著更多、更深入的研究結果公布，放射治療的作用及地位在今后的指南中將進一步得以體現。

AASLD、APASL和EASL肝細胞癌診療指南是基于很高的循證醫學證據支撐的目前最具影響力的國際指南，但這些推薦意見并非是最優、最全面的。除此以外，還有其他地區指南如日本肝病學會指南(JSH)、中國臨床腫瘤學會指南(CSCO)、美國國立綜合癌癥網絡指南(NCCN)以及EASL和歐洲癌癥治療研究組織聯合發布的指南(EASL-EORTC)等都代表著各自地區肝癌診治的最高水平。總體上說，歐美地區的指南推薦意見較為相似，亞太地區如APASL、CSCO和JSH指南的推薦意見較為相似。前者更注重所采納數據的規模和結論的確定性，而后者既立足于現有循證醫學證據，也會充分考慮到真實世界的實踐研究。特別是我國CSCO發布的指南在肝癌的治療建議方面更加靈活，甚至與國際共識差異較大，這既與患者異質性有關，也和我國國情和醫學人文背景相關。這些差異將有助于促進國內外肝臟腫瘤專家的交流討論。相信隨著我國在肝癌領域的基礎和臨床研究水平的不斷提高，中國數據會越來越多地受到國際同行的認可和推薦，也更有助于“中國意見”在國際權威指南中得以體現和推廣。

總之，隨著技術進步、新藥研發和實踐的不斷深入，有關HCC的各大國內外指南都將迅速更新，指南之間的差異也會不斷變化，肝癌的診治將進入一個快速發展的新時代。