從內質網應激探討2型糖尿病合并肥胖的脾虛痰濕病機

唐咸玉， 曾慧妍

（廣州中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，廣東廣州 510120）

隨著人們生活水平的提高和生活習慣的改變，2型糖尿病合并肥胖發病率逐年增高。如何有效防治2型糖尿病合并肥胖已成為全球公共衛生熱點問題。中醫認為，脾虛痰濕是2型糖尿病合并肥胖發生發展的根本病機。中醫藥防治2型糖尿病合并肥胖有其獨特優勢。內質網是蛋白質、脂類和糖類代謝的主要細胞器，同時還是合成并轉運分泌蛋白、膜蛋白、溶酶體蛋白等的初始場所。內質網的功能與中醫脾之運化水谷、輸布精微的功能相似。以下擬從內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）探討2型糖尿病合并肥胖的脾虛痰濕的中醫病機。

1 糖脂代謝與ERS

2型糖尿病合并肥胖患者的主要臨床特點為嚴重的胰島素抵抗所致的糖代謝異常，同時還往往合并有血脂異常、內臟脂肪堆積等脂肪代謝異常。因此，糖脂代謝紊亂是2型糖尿病合并肥胖患者主要的病理機制。既往研究顯示2型糖尿病合并肥胖的糖脂代謝異常與ERS存在密切關系。

1.1 脂代謝與ERS 內質網可感受機體營養和能量狀態的改變，從而做出適應性反應。正常生理情況下，內質網內的未折疊蛋白通過泛素蛋白酶體途徑降解；當未折疊蛋白累積時，則引發內質網功能發生改變，從而誘發未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR），即 ERS[1-2]。研究證實，ERS與脂質代謝有直接聯系[3-5]。

脂肪組織是機體能量儲存庫。機體脂肪分解過程在生理情況下處于動態平衡。肥胖狀態下，為滿足蛋白合成增加的需求，脂肪細胞中內質網功能增強[5，6]。在高脂飲食所致的肥胖小鼠或基因型肥胖小鼠的脂肪和肝臟組織中都發現內質網應激標志物和蛋白表達水平顯著升高[7-9]。肥胖患者體內脂肪組織及肝臟等重要代謝相關部位的內質網應激也顯著激活[9，10]。過剩的營養物質作為誘導ERS的信號，通過PERK-elF2α、C/EBPα、SREBP、XBP-1、PERK、JNK等多種途徑影響脂代謝。肥胖狀態下，血漿游離脂肪酸水平也出現明顯升高[11]。在3T3-L1脂肪細胞中，游離脂肪酸可以激活JNK，導致含脂肪的組織發生ERS[12]。

此外，在肝臟中，脂肪累積、游離脂肪酸水平升高與膽固醇代謝紊亂均可導致肝臟ERS。轉錄因子SREBPs能夠活化細胞內膽固醇和甘油三酯的生物合成和攝取基因，從而調節脂類生物合成。肝臟ERS則通過SREBPs影響脂滴成分與大小、脂質合成以及膽固醇代謝[13]。研究發現ERS是肝細胞脂肪變性發展的促進因素[13，14]。

1.2 糖代謝與ERS ERS激活轉錄因子ATF6可與調控肝臟糖異生過程的轉錄因子CRTC2發生相互作用，從而控制糖代謝調控的信號網絡與內質網功能的整合。胰島素抵抗（IR）狀態下血糖升高，可導致糖脂等代謝紊亂。JNK參與調節的胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）及蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路，是經典的胰島素信號轉導通路；肝臟及脂肪組織ERS可導致JNK磷酸化增強，IRS-1酪氨酸磷酸化和Akt磷酸化受抑制，以及絲氨酸磷酸化顯著增強，減弱胰島素信號的轉導，從而引發IR。Chan等[15]的研究發現，2型糖尿病患者胰島β細胞中內質網應激標志分子如免疫球蛋白結合蛋白（immunoglobulin binding protein，IBP）、C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）等的表達較非糖尿病對照組增多。還有研究顯示ERS通過IRE1α-JNK信號通路抑制胰島素受體信號轉導，引起IR[16]。另外，ERS還可通過影響脂肪生成和能量平衡引發IR[6]。可見，ERS可通過多種途徑引發IR，從而導致機體糖脂等代謝紊亂。

2 2型糖尿病合并肥胖的脾虛痰濕的中醫病機

中醫學將2型糖尿病歸屬于消渴病范疇。隨著現代生活水平的提高及生活節奏的加快，人們大量進食高熱量食物但運動量卻減少，這些不良生活方式導致了2型糖尿病合并肥胖的患病率逐年增加。《素問·奇病論》曰：“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也。肥者，令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”以上論述提示2型糖尿病合并肥胖的重要病因為多食肥美。

2.1 脾失健運為2型糖尿病合并肥胖的始動因素 《素問·六節藏象論》曰：“脾胃……倉廩之本，營之居也。”《素問·奇病論》云：“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣”。中醫認為脾主運化，為后天之本，人體所必需的一切營養物質來源于飲食，而飲食受納于胃，還必須通過脾的運化，水谷精微的消化吸收功能才得以正常，從而為精、氣、血、津液的化生提供足夠的養料，以濡養臟腑、經絡、四肢百骸、皮毛筋肉，維持正常的生理功能。脾運健旺，則臟腑氣血充和；若脾失健運，胃雖能納谷，但納入之谷不能化生為人體所需的精微物質運送到周身，導致水谷之氣在體內停滯，反釀成濕、痰、瘀等病理產物，蓄積于體內，日積月累，則成肥胖。

2.2 痰濕為2型糖尿病合并肥胖的關鍵病機 現代人易過食肥甘，尤偏嗜醇酒厚味。肥甘及醇酒厚味可損傷脾胃，致脾失健運，氣血津液運行失常；氣血津液停留阻滯于肌體組織器官則形成具有致病作用的病理產物，包括痰與水濕。痰與水濕是人體津液、血液運行失常而生的病理產物，水濕、痰兩者常相互影響，相兼為患。明代醫家李梴在《醫學入門》中認為，消渴的發病主要涉及脾，并據此提出采用參苓白術散治療消渴。

飲食不節，過食五味，亢則害，致過剩的膏脂不運，耗形而致形失常；脾失健運，水濕內停，久聚成痰，痰濕阻滯，傷及脾氣，更致清、濁難以升降，這是2型糖尿病合并肥胖中醫病機的關鍵。現代中醫研究者亦認為痰濕為2型糖尿病的發病因素，并相繼提出痰濕與2型糖尿病患者的IR等生化指標的相關性，如發現痰濕越明顯，IR越明顯等[17-20]。劉潺潺等[18]認為，氣的運行與胰島素的分泌相關，而氣得以運行的關鍵在脾；脾虛不運，則聚濕成痰。正如《素問·至真要大論》所謂：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。

3 基于ERS探討2型糖尿病合并肥胖的脾虛痰濕病機

內質網是蛋白質發揮生物活性的關鍵場所，它向內與細胞核膜相連，向外與細胞膜相連，是細胞內的一個精細的膜系統，交織分布于細胞質中的膜管道系統。這種細胞內的膜性管道系統一方面構成細胞內物質運輸的通路，另一方面也為細胞內各種酶反應提供廣闊的反應場地。內質網結構或功能異常必然會導致相應蛋白質的分泌減少，致使生物體的相應功能受到影響。中醫認為，脾主運化包括兩個方面：一是運化水谷精微，即脾具有把水谷（飲食物）化為精微，并將精微物質轉輸至全身的生理功能；二是運化水液，即脾對水液有吸收、轉輸和布散的作用。脾運失健，則氣血精微物質的生成與運化功能失常。可見，ERS與脾失健運所致機體功能失常類似（糖脂代謝異常與氣血精微運化失常）。基于此，認為可從ERS來探討2型糖尿病合并肥胖的脾虛痰濕的中醫病機。

首先，脾運化水谷精微的功能與線粒體、內質網等這些包含大量生物膜的細胞結構有密切關系。王彩霞、李德新等[21，22]通過研究脾虛與生物膜的相關性發現，脾虛狀態下，膜系統受到了過氧化損傷，機體脂質過氧化速率增強，對脂質過氧化應激反應能力降低，抗氧化能力顯著下降，伴隨心肌、骨骼肌及肝、小腸內的線粒體超微結構不同程度損傷，脂質過氧化物或其產物共軛雙烯和丙二醛含量升高，而谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、心肌黃酶等抗氧化酶活性降低，電子傳遞鏈和氧化磷酸化不能正常進行，影響了機體的物質代謝和能量代謝。脾失健運，不能運化水谷精微，則往往表現為蛋白質合成受阻或攝取不足。蛋白質代謝包括氨基酸代謝、蛋白質生物合成、蛋白質翻譯后修飾和靶向輸送以及溶酶體和泛素化蛋白降解途徑。這些蛋白質均需要在內質網腔經過進一步的折疊、組裝、加糖基團處理才具有相應空間結構及生物活性，最終發揮作用。因此，呂林等[23，24]認為中醫脾的臟象功能與內質網的聯系最大，ERS是脾虛證的本質。現代多項中醫研究[25-27]也通過對脾陰虛糖尿病大鼠、脾虛型功能性消化不良大鼠、脾虛肺癌小鼠等多種動物模型的研究證實了ERS與脾虛之間的密切關系。

其次，脾運化水濕的功能也被證實與內質網的生物膜功能關系密切。水通道蛋白（AQP）是目前研究較多的一類與水通透性相關的細胞膜轉運蛋白。曾躍琴等[28]發現濕困中焦動物模型的消化道黏膜層AQP0的表達與水分吸收、腺體分泌的調控機制相關。周正等[29]則發現脾胃濕熱型慢性淺表性胃炎患者的AQP4及其mRNA表達量明顯高于其他中醫證型患者。而AQP作為蛋白質的一種，也需要依賴內質網發揮其生物功能。有研究[30]顯示AQP2在內質網中折疊并聚集為同源四聚體，然后在細胞內穿過高爾基體，貯存在核周的細胞內囊泡內，從而實現其功能的短時調控。

綜上所述，脾主運化的功能是在內質網功能正常的基礎上發揮作用。脾運化水谷精微、運化水液功能都需要具有各種不同功能的蛋白質來完成。這些蛋白質均需要內質網經過折疊、組裝、糖基化等一系列處理才能發揮其正常的生物功能。故認為脾虛痰濕作為2型糖尿病合并肥胖患者的核心病機之一，與ERS所致的各種蛋白質分泌不足或功能異常從而引發糖脂等代謝紊亂有關。從ERS來探討2型糖尿病合并肥胖“脾虛痰濕”中醫病機可能為中醫藥防治2型糖尿病合并肥胖提供新思路。