重癥急性胰腺炎中微循環(huán)障礙的研究進展

鄧 超（綜述），戴睿武（審校）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）是臨床常見的急腹癥，具有發(fā)病急、病情重、并發(fā)癥多、死亡率高等特點[1]。目前，SAP的發(fā)病機制仍不完全明確。而在近幾年，有越來越多的臨床及動物實驗研究表明，微循環(huán)障礙在SAP發(fā)病過程中起了非常重要的作用，且與并發(fā)多器官功能障礙綜合征 （multiple organ dysfunction syndrome,MODS）極其相關(guān)，其嚴重程度直接影響SAP的臨床轉(zhuǎn)歸[2]。

微循環(huán)障礙在SAP的發(fā)展過程中是一個動態(tài)的過程，包括血管收縮、灌注不足、血液分流、血液凝固、血液黏滯度增加以及微血管通透性增加等一系列改變[3]。在早期的一些研究中，大多數(shù)學者著重于SAP過程中胰腺局部的微循環(huán)障礙，但近幾年隨著研究的不斷深入，全身多個器官的微循環(huán)障礙逐漸受到重視，本研究查閱了國內(nèi)外相關(guān)文獻，對SAP最常發(fā)生微循環(huán)障礙的器官及其相關(guān)機制作一簡述。

1 全身多器官微循環(huán)改變

1.1 胰腺微循環(huán)障礙 胰腺的解剖結(jié)構(gòu)決定了其是一種極易缺血，對缺血極其敏感的器官。它的基本結(jié)構(gòu)是胰腺小葉，其唯一的供血動脈是小葉中央動脈，無其他的分支和吻合支，一旦該動脈受到阻塞，則該小葉極易發(fā)生缺血壞死。而在SAP發(fā)生的早期階段，大量的促炎細胞因子和血管活性物質(zhì)釋放入血，作用于胰腺小動脈，極易造成血管收縮、通透性增加、灌注減少等一系列改變，最終導(dǎo)致胰腺缺血和循環(huán)停滯，進而發(fā)生出血壞死[4]。李順樂等[5]通過建立SAP大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在SAP發(fā)病早期即可出現(xiàn)胰腺的微循環(huán)改變，并隨著時間推進而逐漸加重。另有學者研究發(fā)現(xiàn)[6]，使用藥物改善SAP大鼠胰腺局部微循環(huán)障礙，能有效減輕SAP嚴重程度。

1.2 腸微循環(huán)障礙 胃腸道在正常的情況下都有一道天然的保護屏障，即腸屏障。正常腸道黏膜屏障由機械屏障、化學屏障、免疫屏障與生物屏障共同構(gòu)成，它們能有效阻止細菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)透過腸黏膜進入血液。而在SAP的發(fā)生、發(fā)展過程中，隨著全身體液丟失、血容量不足，腸道極易發(fā)生血管收縮以及繼發(fā)的缺血再灌注損傷等微循環(huán)改變，腸黏膜上皮細胞受到損傷，腸屏障完整性受到破壞，細菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)從腸道移位進入血循環(huán)，導(dǎo)致繼發(fā)性細菌感染和內(nèi)毒素血癥，并進一步發(fā)展成SIRS，大大增加了患者的死亡率[7]。有學者[8]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，改善SAP大鼠的腸微循環(huán)功能，能有效減輕血清炎癥水平，并阻止向MODS的發(fā)生、發(fā)展，從而降低病死率；也有研究表明[9]，通過抑制SAP相關(guān)腸黏膜的缺血再灌注損傷，也能有效降低SAP的嚴重程度和病死率。

1.3 腎微循環(huán)障礙 急性腎損傷 （acute kidney injury,AKI）是 SAP 常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達 53.9%[10]。 AKI的出現(xiàn)預(yù)示了更高的病死率，以及需要更長的治療時間。目前對SAP導(dǎo)致AKI的完整機制還不明了，而微循環(huán)障礙是重要的一方面。在SAP發(fā)展過程中出現(xiàn)的一系列病理生理變化，包括低氧血癥、胰淀粉酶的釋放、腹腔間隔室綜合征、腹腔內(nèi)高壓及低血壓等，均能導(dǎo)致腎微循環(huán)的紊亂及灌注壓下降[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，腎臟微循環(huán)的改變是SAP相關(guān)AKI的重要原因之一，而改善腎臟微循環(huán)障礙對SAP具有一定保護作用。

1.4 肺微循環(huán)障礙 據(jù)報道，在SAP患者中，多達20%在入院之前就死亡，而并發(fā)急性肺損傷是其重要的原因[13]。在SAP并發(fā)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的過程中，涉及到了許多的介質(zhì)和病理生理通路。而目前研究發(fā)現(xiàn)[14]，SAP相關(guān)肺損傷與胃腸道障礙的關(guān)系密不可分。當SAP并發(fā)腸功能障礙時，腸屏障破壞，內(nèi)毒素從腸道移位進入血循環(huán)，并進入肺。而內(nèi)毒素在肺微血管內(nèi)通過一系列反應(yīng)對肺微循環(huán)造成損傷。它一方面可以直接破壞血管內(nèi)皮細胞，使血管通透性增加；另一方面又能激活凝血系統(tǒng)和抑制纖溶系統(tǒng)，使肺內(nèi)凝血紊亂，導(dǎo)致高凝狀態(tài)和微血栓形成。

1.5 肝微循環(huán)障礙 肝臟是SAP常累及的主要胰腺外器官之一，其受損傷幾率較其他器官高[15]。微循環(huán)紊亂是SAP導(dǎo)致肝臟損傷的機制之一。劉斌焰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在SAP發(fā)病過程中，釋放的大量IL-6能使肝內(nèi)微血管內(nèi)皮的促凝活性增強，導(dǎo)致血管內(nèi)凝血，影響肝內(nèi)微循環(huán)。而Chen等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)，在SAP過程中，纖維蛋白樣蛋白2能通過在肝內(nèi)形成微血栓，導(dǎo)致肝微循環(huán)障礙，從而使肝臟損害并肝功能下降。當然，一旦肝內(nèi)微循環(huán)受到破壞，灌注不足，缺血后再灌注損傷釋放的大量氧自由基又會對肝細胞造成進一步的損害。

2 微循環(huán)障礙發(fā)生的原因

2.1 血液流變學改變 對于SAP患者，紅細胞壓積（HCT）常出現(xiàn)明顯升高，它主要反映紅細胞的數(shù)量及體積，是影響血液黏度的重要因素，也是臨床上監(jiān)測血液流變學變化的重要指標之一[4]。在SAP的早期，大量的炎癥介質(zhì)被激活并釋放進入血循環(huán)，使血液濃縮，HCT升高，血黏滯度上升，血小板易于聚集形成血栓。并且隨著病情發(fā)展，大量體液外滲入腹腔等間隙內(nèi)，直接造成患者有效循環(huán)容量不足，進一步加重血液流變學異常。而人體內(nèi)的微小動、靜脈對這一系列改變尤其敏感，極易發(fā)生多個器官的灌注不足，導(dǎo)致缺血、缺氧及組織壞死，甚至發(fā)生MODS，這也是為什么在SAP的治療原則中，積極的擴容補液是首要的一條。

2.2 炎癥介質(zhì)

2.2.1 腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor,TNF）TNF是一種重要的炎性細胞因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。在TNF家族中，TNF-α被認為與SAP的發(fā)病密切相關(guān)。TNF-α能夠促進多種炎癥介質(zhì)的釋放，同時本身也具有很強的毒性作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，其對微循環(huán)的主要作用表現(xiàn)為以下幾方面[18]：（1）通過上調(diào)ICAM-1的表達，增強其對血管內(nèi)皮細胞的作用，促進白細胞黏附和增加血管通透性；（2）下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素在內(nèi)皮細胞中的表達，激活凝血系統(tǒng)，促進微循環(huán)滯留和微血栓的形成；（3）直接損傷血管內(nèi)皮細胞，增加血管滲透性，造成微循環(huán)障礙。

2.2.2 內(nèi)皮素（endothelin,ET）ET主要由血管內(nèi)皮細胞合成，是一種非常強的血管收縮肽，對動脈和靜脈均有很強的縮血管作用。研究表明[19]，在SAP發(fā)病過程中，ET主要通過幾方面來改變微循環(huán)狀態(tài)：（1）與血管平滑肌細胞表面的受體結(jié)合，提高細胞內(nèi)鈣離子的含量，使血管收縮，導(dǎo)致微循環(huán)缺血；（2）增加毛細血管滲透性，導(dǎo)致血管內(nèi)液體滲漏，從而增加血液黏滯度，血液流變學發(fā)生改變；（3）ET可以通過使冠狀動脈收縮，降低心輸出量，從而降低微循環(huán)灌注量。

2.2.3 血小板活化因子（platelet-activating factor,PAF）

在SAP發(fā)展過程中，磷脂酶A2被大量釋放，一部分通過水解生成PAF前體，其隨后乙?；癁镻AF。過量的PAF在血循環(huán)中激活血小板，促進血小板聚集和血栓的形成。另一方面，它能改變內(nèi)皮細胞的骨架蛋白，增加毛細血管滲透性，引起大量的血漿外滲，降低血容量，增加血黏度，引起局部微循環(huán)障礙[20]。

2.2.4 血栓素 A2 （thromboxane A2,TXA2）TXA2是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，具有誘導(dǎo)血小板聚集和血管收縮的作用。在SAP中[21]，磷脂酶活性增強，磷脂被分解生成花生四烯酸，相應(yīng)的其產(chǎn)物TXA2生成增加，引起血小板聚集、血栓形成及凝血紊亂；另一方面，TXA2也能激活中性粒白細胞，釋放氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，造成血管滲透性增加、體液外滲等一系列微循環(huán)改變。

2.2.5 細胞間黏附分子 -1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）ICAM-1是主要表達在血管內(nèi)皮細胞中的一種免疫球蛋白。在正常情況下，其在大多數(shù)組織中很少表達。在SAP發(fā)病過程中，其表達上調(diào)，并與整合素相互作用，促進白細胞黏附，增強白細胞-內(nèi)皮細胞交互作用，使毛細血管通透性增加，降低毛細血管血流速度，造成微循環(huán)障礙[22]。

3 結(jié)語

微循環(huán)障礙在SAP發(fā)病過程中所起的重要作用，隨著研究的不斷深入，已逐漸被廣大學者所認可。但是，目前對該機制的了解還并不完整。在臨床上，針對SAP患者微循環(huán)障礙的治療，大多數(shù)都只局限于早期液體復(fù)蘇，但其實際療效并不理想。針對該問題，有學者發(fā)現(xiàn)[23]，微循環(huán)障礙在SAP中不僅在早期起作用，甚至在中晚期也能發(fā)現(xiàn)不同器官不同程度的微循環(huán)改變，提示液體復(fù)蘇的治療時間窗不能僅限于早期。另外，許多研究表明，微循環(huán)障礙與炎癥介質(zhì)之間的關(guān)系非常密切，這是否預(yù)示治療微循環(huán)障礙的同時，針對炎癥介質(zhì)的相關(guān)治療也同樣重要，因為它們總是存在著相互促進的作用。而更加完善的治療方法，需要對微循環(huán)機制進行更加深入的研究。

[1]Beger HG,Rau BM.Severe acute pancreatitis:clinical course and management[J].World J Gastroenterol,2007,13（38）:5043-5051.

[2]Kakafika A,Papadopoulos V,Mimidis K,et al.Coagulation,platelets,and acute pancreatitis[J].Pancreas,2007,34（1）:15-20.

[3]Zhang X,Tian H,Wu C,et al.Effect of baicalin on inflammatory mediator levels and microcirculation disturbance in rats with severe acute pancreatitis[J].Pancreas,2009,38（7）:732-738.

[4]李振華,王湘英.重癥急性胰腺炎微循環(huán)障礙的研究現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,19:2937-2939.

[5]李順樂,陳熹,張洺,等.血管內(nèi)皮細胞生長因子在重癥急性胰腺炎大鼠中的表達及作用[J].南方醫(yī)科大學學報,2011,1:187-189.

[6]蘭濤,陳輝,孫清森,等.桃仁提取物對重癥急性胰腺炎大鼠微循環(huán)障礙的影響及其作用機制研究[J].中藥材,2015,2:354-357.

[7]Capurso G,Zerboni G,Signoretti M,et al.Role of the gut barrier in acute pancreatitis[J].J Clin Gastroenterol,2012,46（Suppl）:S46-51.

[8]龔紅生,王崇高,毛正發(fā).腸血管活性肽對大鼠急性胰腺炎腸微循環(huán)及炎性介質(zhì)的影響[J].疑難病雜志,2012,1:40-42,79.

[9]Tian R,Tan JT,Wang RL,et al.The role of intestinal mucosa oxidative stress in gut barrier dysfunction of severe acute pancreatitis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17（3）:349-355.

[10]Petejova N,Martinek A.Acute kidney injury following acute pancreatitis:a review[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repu,2013,157（2）:105-113.

[11]Pupelis G,Plaudis H,Zeiza K,et al.Early continuous venovenous haemofiltration in the management of severe acute pancreatitis complicated with intra-abdominalhypertension:retrospective review of 10 years＇experience[J].Ann Intensive Care,2012,2 （Suppl）:S21.

[12]史景峰,劉金鋼,耿東華,等.尿激酶對大鼠重癥急性胰腺炎并發(fā)腎臟損傷的影響 [J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2013,7:746-751.

[13]Andersson B,AnsariD,Andersson E,etal.Fatalacute pancreatitis occurring outside of the hospital:clinical and social characteristics[J].World J Surg,2010,34（10）:2286-2291.

[14]Akbarshahi H,Rosendahl AH,Westergren-Thorsson G,et al.Acute lung injury in acute pancreatitis-awaiting the big leap[J].Respir Med,2012,106（9）:1199-1210.

[15]Sha H,Ma Q,Jha RK.Trypsin is the culprit of multiple organ injury with severe acute pancreatitis[J].Med Hypotheses,2009,72（2）:180-182.

[16]劉斌焰,劉斌鈺,李祥,等.低分子量肝素對重癥急性胰腺炎大鼠肝組織的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學,2014,3:516-519.

[17]Chen T,Ye X,Huang Z,et al.Fgl2 prothrombinase is involved in severe acute pancreatitis-associated liver injury [J].Hepatogastroenterology,2012,59（116）:1225-1229.

[18]Pircher J,Merkle M,Wornle M,et al.Prothrombotic effects of tumor necrosis factor alpha in vivo are amplified by the absence of tnf-alpha receptor subtype 1 and require tnf-alpha receptor subtype 2[J].Arthritis Res Ther,2012,14（5）:R225.

[19]MilnerowiczS,MilnerowiczH,Nabzdyk S,etal.Plasma endothelin-1 levels in pancreatic inflammations[J].Adv Clin Exp Med,2013,22（3）:361-368.

[20]李彬斐,鄭昌華.丹參注射液對重癥急性胰腺炎患者血清血小板活化因子變化的影響[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2012,9:1001-1002.

[21]Kilian M,Heukamp I,Gregor JI,et al.Fish oil,but not soy bean or olive oil enriched infusion decreases histopathological severity of acute pancreatitis in rats without affecting eicosanoid synthesis[J].Inflammation,2011,34（6）:597-602.

[22]Zhu HH,Jiang LL.Serum intercellular adhesion molecule 1 is an early markerofdiagnosisand prediction ofsevere acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2012,18（20）:2554-2560.

[23]Foitzik T,Eibl G,Hotz B,et al.Persistent multiple organ microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis:experimental findings and clinical implications[J].Dig Dis Sci,2002,47（1）:130-138.