Win Ratio法在比較兩組生存資料復合終點數據中的應用*

李 超 梁煊怡 康軼君 朱 妮 Tao Chen Duolao Wang△ 顏 虹△

【提 要】 目的 介紹Win Ratio法在比較兩組生存資料復合終點數據的基本原理及方法。方法 以一項采用整群隨機化雙盲對照設計的孕期營養素干預研究為實例，運用Win Ratio法分析比較不同營養素補充對子代兩種復合結局“孕28周至分娩后4周死亡”及次要不良結局“低出生體重”的影響，并運用Bootstrap法計算95%CI。比較Win Ratio法及傳統Cox風險回歸模型計算結果間的差異。結果 Win Ratio法與傳統Cox風險回歸所得結果一致，兩組間差異均無統計學意義。Win Ratio法分析結果顯示對照組(孕期補充葉酸)的不良結局發生率是干預組(孕期補充多維營養素)的1.07倍，95%CI為(0.85，1.27)；傳統Cox風險回歸模型分析的結果與Win Ratio法相似，即對照組的不良結局發生是干預組的1.04倍，95%CI為(0.83，1.31)。結論 相較于傳統的生存分析，Win Ratio法在分析多種結局的生存資料時，可考慮結局間的重要性，同時在保證良好的準確性和檢驗效能的前提下完成對生存資料的區間估計及干預效應的評價。

在醫學隨訪研究中，常通過收集時間-事件數據對兩個變量對象的結局情況進行觀察研究，從而評價某種干預的效果。目前常用生存分析的相關方法來解決此類問題，應用最多的方法是通過擬合Cox風險回歸模型進行組間比較，并通過計算風險比(HR值)及其95%CI評價干預效應。但臨床醫學研究中，結局變量常由多種結果綜合定義，在各結果成分具有優先級順序的研究中，Cox風險回歸無法區分各結果的主次順序，從而可能導致分析結果難以解釋。除此之外，Cox風險回歸依賴于嚴格的模型假定條件，要求必須滿足比例風險假定(PH假定)，導致其在實際應用中具有一定的局限性[1-3]。本文所介紹的Win Ratio法則可以很好地解決上述問題，不僅可以對生存資料進行組間比較、評價干預效應并估算其95%CI(Bootstrap法)，還能對多種結局變量劃分優先順序后進行分析，從而減少因各結果成分意義不對等而對研究結論產生的影響。由于目前國內尚未出現將Win Ratio法應用于復合終點生存資料分析的報道，故在此對該方法作介紹，愿更多科研工作者能夠從中獲益。

原理與方法

1.Win Ratio法的應用

本課題組已系統介紹了Win Ratio法的原理[4]。簡單來說，Win Ratio法以每組研究對象中被稱為“winner”和“loser”的頻數作為數據分析的基礎，winners定義為在兩組研究對象間可能出現的所有配對情況中干預組的干預效果優于對照組的總頻數NW；losers定義為兩組研究對象間所有干預組的干預效果劣于對照組的總頻數NL；干預組與對照組干預效果相當的總頻數NT定義為tied[5-6]。

應用該方法分析生存資料的原理與先前所述一致，但具體輸贏判定標準有所不同。在比較兩組非正態分布數據時，定義結局變量數值大的一方為winner，結局變量數值小的一方為loser；在對生存資料中的單個結局變量進行兩組間比較時，以干預組在一定時間內觀察到特定結局，而對照組未進一步出現與干預組一致或更優的結局為標準(如對照組出現特定結局時間晚于干預組、對照組在干預組出現特定結局后中途失訪或對照組在研究結束時均仍未發生特定結局)，判定該干預組研究對象為winner，對照組為loser；同理，若對照組在一定時間內出現特定結局而干預組未進一步出現一致或更優結局，則判定該對照組研究對象為winner，干預組為loser；若在上述兩種假定下出現有更優結局的情況(如一組在一定時間內出現特定結局而另一組在前組出現特定結局之前中途失訪)，或干預組和對照組在一定時間內均未觀察到特定結局(如兩組均中途失訪或兩組均在研究結束時仍未發生特定結局)，即兩組干預效果相當，判定為tied[7](圖1)。

若兩組生存資料的結局變量由具有不對等意義的多個結果成分組成，需先依照優先級為多種結局變量進行排序，按照從最主要結局(最具臨床意義的結局成分)至最次要結局(臨床意義最小的結局成分)的順序進行分析，每層結局的輸贏判定標準與單個結局變量的生存資料相同(圖1)。需要注意的是，若兩組對象在上一結局判定中表現為tied，則轉而比較下一結局，直至得出“干預組win”、“對照組win”、或在最次要結局水平得出“tied”這三種結論中的任一種為止，且一組win同時表示另一組lose[8]。

圖1 單個結局變量的生存資料數據Win-lose判斷標準

Win Ratio法評價干預效應的指標為RW值(RW=NW/NL)，前期文章中也已對該指標做以詳細說明。在可能出現的所有配對中，干預組的干預效果優于對照組的概率為[RW/(RW+1)]。

2.Win Ratio法的統計推斷

其假設檢驗為H0：RW=1，兩組間winner的總頻數相等，差別無統計學意義；H1：RW≠1，兩組間winner的總頻數不等，差別有統計學意義[5-6]。在此依舊采用Bootstrap法對所得RW值進行區間估計，求得RW值的95%CI。即在原始數據經驗分布的基礎上作有放回的重復隨機抽樣(要求重復抽樣次數大于1000次[9-11])。此法估計RW為有偏估計，故需對RW進行對數轉換，再經logRW的偏倚校正法[12-13]求得其置信區間。若RW值的95%CI內不包含1，則拒絕原假設，認為兩組間winner的頻數不等，且差別具有統計學意義，反之接受原假設，差別無統計學意義。本研究所有分析均采用SAS 9.4軟件，Win Ratio法分析數據的相關SAS程序可通過查詢相應參考文獻或聯系本文作者獲得。

實例分析

以2002年至2006年我國陜西省貧困縣孕期營養素補充干預試驗為例進一步闡釋Win Ratio法在時間序列分析領域中的應用[14]。該孕期營養素補充試驗為嚴格的隨機對照雙盲設計，于2002年8月至2006年1月間納入該地區符合條件的孕產婦，在孕期對受試對象分別補充多種微營養素和單純葉酸，并通過孕期產檢的各項指標及分娩后的隨訪情況進行縱向數據采集分析。該研究以探究不同營養素補充方案對孕產不良結局影響的組間差異為目的，起始時點為末次月經，終點事件可按結局成分的主次順序劃分為主要終點子代死亡(死產及新生兒死亡)和次要終點低出生體重。根據所收集數據可知“多微營養組”1579人，葉酸組1727人，多微營養組子代死亡數87例，低出生體重數57例，平均死亡時間38.70周，平均隨訪時間43.58周，平均孕周39.77周；葉酸組子代死亡數91例，低出生體重數82例，平均死亡時間37.00周，平均隨訪時間43.39周，平均孕周39.56周(表1)。假設多微營養組(干預組)總人數為NA，葉酸組(對照組)總人數為NB，則兩組所有可能的配對數為NA×NB，且不難得出NA×NB=NW+NL+NT。

表1 兩組間數據特征

*：子代死亡包括死產與新生兒死亡；**：平均死亡時間=(子代死亡日期-末次月經日期)/7

基于該干預研究項目，我們所研究的孕產不良結局由主要不良結局“子代死亡”和次要不良結局“低出生體重”組成。在此實例中，由于“子代死亡”(指圍生期死亡，包括死胎、死產、新生兒死亡)相較“低出生體重”對家庭及個體的不良影響更為嚴重，所以本研究中“子代死亡”不良結局程度顯然應優先于“低出生體重”，而在其他臨床研究中，需根據不同的結局制定相應的優先順序。假設干預組對象i與對照組對象j配對，i出現子代死亡，而j未在隨訪時間內觀察到特定結局或出現子代死亡時間晚于i，則判定對象i為winner，對象j為loser。再假設干預組對象s與對照組對象t配對，先比較二者子代死亡情況，對象s出現子代死亡，而t先于s未觀察到特定結局(如中途失訪)或對象s與對象t均未在隨訪時間內觀察到特定結局，即二者作用效果相當(undecided)，轉至比較二者新生兒低出生體重情況，若s出現低出生體重，而t未在隨訪時間內觀察到特定結局或出現低出生體重的時間(孕周)晚于s，則判定對象s為winner，對象t為loser；若二者再次作用效果相當，則判定為tied(圖2)。

圖2 多個結局變量時組間win-lose判斷標準

由此可知，運用Win Ratio法分析兩組數據所能得到的結果分為5種：

(1)干預組在評估“子代死亡”水平win(判定干預組win)，頻數為Na；

(2)對照組在評估“子代死亡”水平win(判定對照組win)，頻數為Nb；

(3)干預組在評估“低出生體重”水平win(判定干預組win)，頻數為Nc；

(4)對照組在評估“低出生體重”水平win(判定對照組win)，頻數為Nd；

(5)各結局比較均相當(判定為tied)，頻數為Ne。

兩組間所有可能配對都必須參與比較并得出以上五類結論中的一種，一組獲win的同時表示另一組lose，且有Na+Nc=NW，Nb+Nd=NL，Ne=NT。

故采用Win Ratio法分析該項生存資料得兩組間所有可能配對數共2726933對，每對隨機由一名多微營養組對象與一名葉酸組對象組成，其中多微營養組的贏率(winners所占比例)為8.0%(Na+Nc)，葉酸組的贏率為7.4%(Nb+Nd)，兩組相當的比例(tied所占比例)為84.6%，多微營養組比葉酸組的RW值為1.07，95%CI(0.85，1.27)，判斷兩組間干預效應的差異無統計學意義(表2)。

表2 利用Win Ratio法對兩組間生存資料進行比較

采用Cox風險回歸對兩組數據進行生存比較，得風險比為1.04，即對照組的死亡率是干預組的1.04倍，95%CI為(0.83，1.31)，因此認為兩組間干預效應的差異無統計學意義(表3)。

表3 利用Cox風險回歸模型對兩組生存資料進行比較

綜上可知，在該實例分析中Win Ratio法所得結論與Cox風險回歸一致，均認為兩組間干預效應的差異無統計學意義。

討 論

本文通過一個實例詳細闡述了Win Ratio法在對兩組間復合終點生存資料進行分析的一些基本理論和方法。在比較兩組生存數據時，應用Win Ratio法可在不改變傳統生存分析研究結論的基礎上考慮生存資料中多種結局的優先順序，從而解決傳統生存分析中因各結局成分不對等而對研究結果產生的影響。

在處理縱向數據時，傳統的生存分析方法如Cox回歸可用于組間生存資料的比較，計算出P值判斷組間差異是否具有統計學意義，并通過計算風險比及其95%CI評價干預效應，但該方法存在兩個主要問題。一是Cox風險回歸依賴于嚴格的假定條件，要求必須滿足PH假定和對數線性假定，限制了該方法的應用范圍；二是在該方法無法區分各結果的主次順序：當結局具有多個優先級時，Cox風險回歸無法區分各結果的主次順序，從而可能導致試驗結果難以解釋和/或可存在一定誤導性[1-3]。

而現實中常有結局事件由多種結果復合而成的情況，通常在臨床和觀察研究中很難用單一的結果來描述療效或暴露情況，疾病或事件的發生往往也難以根據單一的結果作為判定依據。但多種結果的尺度或臨床意義可能有差別，結果的不對等性也會對研究結果產生影響。如本文孕婦分娩的不良結局事件包括子代死亡及低出生體重兩種成分，但相較于低出生體重，顯然子代死亡對孕產婦的影響更大，臨床意義更高。在多數情況下，我們很難解釋所得復合結局是由哪一成分主導的，倘若臨床意義小的成分對結局的驅動作用與臨床意義大的成分的驅動作用相反，則會削弱從研究結果中獲取可靠結論的能力。若應用Cox回歸，則所有結局指標被視為同等意義，無法考慮復合結局中多種結果成分的不對等性對最終研究結論的影響作用。之前有相關研究報道指出，若將多個結局視為單一結局擬合Cox回歸模型，或將多個結局分開分別單獨擬合Cox回歸模型，都將增大回歸系數的估計值偏差并降低檢驗效能[8]。

本研究介紹的Win Ratio法可以很好地解決上述問題。首先，Win Ratio法可通過計算RW值及其95%CI完成對兩組生存數據的組間比較并直觀地評價組間干預效應，能在得出與傳統生存分析方法相一致結果的同時保持與傳統生存分析相似的統計能力[15]。同時與生存分析一樣，對生存資料中的截尾數據(如失訪等未在隨訪時間內觀察到特定結局的情況)亦有具體判定方法。相較于傳統生存分析，Win Ratio法不依賴于假定檢驗，使得該方法有著廣泛的應用前景。在此基礎上，Win Ratio法另一優勢在于關注結局變量各復合成分的相對臨床重要性，考慮不平等的復合終點對研究結果的限制影響，以“最劣事件”分析的方式，通過分層分析結局賦予各優先級結局成分數據在數據處理過程中不同的參考權重。本文介紹的是在存在兩種結局成分(子代死亡和低出生體重)的縱向數據資料分析中Win Ratio法的應用，而在其他必要情況下，Win Ratio法還可應用于存在更多終點事件成分的時間序列分析中，其基本理論與方法和本文中所介紹一致。

需要指出的是，即便Win Ratio法有上述優點，我們還應注意到該分析方法的局限性。Win Ratio法本身目前尚無公認有效的協變量控制方法，雖然Win Ratio法可以根據分層分析校正分層變量的影響，然而該方法只能控制單一因素的影響，故難以在實際科研工作中校正不同混雜因素對結果的影響，且該方法缺少樣本量及樣本率估算公式。Win Ratio法的使用范圍亦有限制。首先，Win Ratio法難以應用于小樣本數據或缺少公認輸贏評判策略的數據分析中。與此同時，Win Ratio法不能分析比較縱向數據中不同時間節點的組間效應差異，故限制了其在重復測量設計數據中的應用。

基于以上局限性與不足之處，Win Ratio法只適用于嚴格控制組間混雜因素的臨床試驗數據分析中，至于更為廣泛的生存資料分析，目前只能作為生存分析的輔助或補充方法。誠然，Win Ratio法的性質和應用還有待進一步探索，亦為廣大科研工作者提供了Win Ratio未來發展的研究方向。因國內尚未出現將Win Ratio法應用于生存資料分析的報道，故借此文對應用Win Ratio處理生存資料數據的方法作以介紹，愿更多科研工作者能夠了解Win Ratio法并將該方法運用到臨床研究的生存資料處理工作中。