李佑生主任醫師從肝論治難治性腎病綜合征經驗

張思為 李佑生

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)是以大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白<30 g/L)、高脂血癥(血清總膽固醇>6.5 mmol/L)以及高度水腫為表現的臨床癥候群，涵蓋多種腎臟病理損害。難治性腎病綜合征(refractory nephritic syndrome，RNS)屬于回顧性診斷，對于RNS的概念目前尚不統一。我國專家共識[1]認為RNS是在標準糖皮質激素療法治療后，激素抵抗、依賴和(或)頻繁復發的NS，占NS的30%～50%。RNS包括激素抵抗型(steroid resistant nephrotic syndrome, SRNS)、激素依賴型(steroid dependent nephrotic syndrome, SDNS)以及頻繁復發型(frequent relapse nephrotic syndrome，FRNS)。SRNS是指按照標準激素治療無效者；SDNS是指糖皮質激素治療完全緩解，但在激素撤減過程中或停藥后2周內復發，連續2次以上者；FRNS是指NS糖皮質激素治療緩解后，半年內復發次數2次或以上，1年內復發3次或以上。現代醫學治療RNS是在使用糖皮質激素的基礎上聯合免疫抑制劑、細胞毒類藥物乃至強化免疫抑制治療[2]，近年來隨著多種新型免疫抑制劑在臨床中的使用，RNS療效有所提高，但總體并無突破性進展[3]。中西醫結合防治RNS，可緩解臨床癥狀，減少蛋白尿及并發癥，延緩腎損害進展。

李佑生主任醫師系廣東省名中醫師承指導老師，從事中醫臨床、科研和教學30余年，先后師從國家/省名(老)中醫夏度衡教授、駱繼杰教授、王行寬教授、王文健教授，并得到國醫大師劉祖貽研究員指導多年。具有豐富的學術經驗和獨到的學術見解，臨床中長于從他臟論治本臟病，尤其擅長中西醫結合治療腎病。本人有幸師從李佑生主任醫師，侍診于左右，對恩師從肝論治RNS的經驗感悟頗深。

1 NS的病機與肝密切相關

中醫學無NS的病名，根據其臨床表現，當屬“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇。《景岳全書》云:“凡水腫等證，乃肺、脾、腎三臟相幹之病”。中醫對NS辨證尚缺乏統一的規范和標準。目前中醫界普遍認為[4～8]NS的基本病機為本虛標實，本虛不外乎肺脾腎虧虛，氣血陰陽受損，標實不外乎濕熱、痰濕、瘀血，終致水液氣化紊亂，水濕停聚，精微下泄。恩師認為從微觀辨證的角度看：NS蛋白尿為精微下泄，低蛋白血癥為正氣虧虛，此二者為本虛。水腫為水濕泛溢，高脂血癥為痰濕瘀血，此二者為標實。雖然此病病位在腎，與脾肺二臟密切相關，但病機不可忽略肝臟的作用。

1.1 大量蛋白尿中醫里沒有蛋白尿這個病名，根據其病因病機和臨床表現，可歸為“尿濁”的范疇。中醫認為蛋白質屬于精微物質。生理狀態下的蛋白質依靠腎的封藏作用，藏于體內而不外泄。即《素問·六節藏象論》所言：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。病理狀態下種種原因導致腎之封藏失司，固攝無權，進而致使人體的精微物質外泄，自尿中流失，表現為蛋白尿。即出現了《諸病源候論》中所記載的“腎氣虛損，不能藏精，故精漏失”狀態。同時精微滲漏又會進一步加重腎虛，使病程纏綿難愈。

恩師認為肝主疏泄除了通常意義上所講的調氣機、暢情志、助運化、行氣血、制水液、理沖任、節精室[9]之外，還可疏泄腎之精氣。針對腎中精氣，肝主疏泄與腎主閉藏之間相互為用、相反相成。如朱丹溪[10]《格致余論·陽有余陰不足論》曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”。肝氣疏泄可使腎氣開合有度，肝腎藏泄相合，則人之神、精、氣、血、水液出入有序，升降有度。若封藏與疏泄任何一方失常，必然導致另一方功能失常。疏泄功能太過，肝氣亢奮，導致腎不閉藏，精微外泄，而見蛋白尿。正如吳謙[11]在《醫宗金鑒·刪補名醫方論·卷二·封髓丹》中所言：“蓋腎為堅臟，多虛少實，因肝木為子，偏喜疏泄母氣，厥陰之火一動，精即隨之外溢”。恩師認為此處所論之“精”除生殖之精外，還指所有腎臟所藏的精微物質，現代醫學所稱之“蛋白”亦包括其中。

1.2 低蛋白血癥中醫學無“低蛋白血癥”這個病名，根據其病因病機和臨床表現，可歸為“虛勞”“血虛”的范疇。恩師認為血中的蛋白質是精微物質，屬于營陰的范疇，源于飲食中的水谷精微。如《黃帝內經》所云：“榮行脈中，榮氣之道，內谷為實……精之專者，上行經隧”。腎藏精，“精血同源”，腎精是化生血液的基本物質。如清·張璐《張氏醫通·諸血門》所言：“精不泄，歸經于肝而化清血”。NS患者腎精虧虛，脾失健運，同時導致血虛，也即低蛋白血癥。NS患者從腎小球濾出的白蛋白，75%在腎小管被重吸收(其中50%返回體內，25%被分解代謝)，25%最終從尿中丟失[12]。最終患者自身合成的蛋白質不足以代償失去的蛋白質，而出現低蛋白血癥。恩師認為肝失疏泄在低蛋白血癥產生過程中起到重要作用。一方面合成蛋白質所需之原料的消化吸收過程離不開肝之疏泄作用。《素問·寶命全形論》云：“土得木而達”。唐容川亦曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄而水谷乃化”。 肝之疏泄可調暢氣機, 協助脾胃之氣升降, 飲食水谷精微的消化吸收才能旺盛。肝疏泄不及必將影響到脾胃對水谷的消化和吸收，導致合成蛋白質所需的原料來源不足。另一方面肝臟是合成蛋白質的器官。NS患者肝合成白蛋白的能力可顯著增加。研究表明肝郁可促進肝細胞衰老[13]，進而影響肝臟合成蛋白質的效能，加重低蛋白血癥的程度。

1.3 高脂血癥中醫并無高脂血癥的病名，根據其病因病機和臨床表現，可歸于“濕濁”“痰濁”“瘀血”“血濁” 的范疇。現代醫學所謂之“血脂”與《黃帝內經》所論之“膏脂”者有類似之處，“膏脂”源自水谷精微，為血的組成部分，具有榮養肌肉、充養四肢百骸的功效。如《靈樞·五癃津液別》記載：“五谷之津液和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”。又如有張景岳在《類經》[14]中所云“精液之和合為膏，以填補骨空之中，則為腦為髓，為精為血”。其運化、轉輸、布散依賴脾臟布散精氣、肝臟調暢氣機、腎氣之蒸騰。當肝、脾、腎等臟腑失職時，則痰濁易生，進而痰濁入血，血脈瘀滯不暢則引發高脂血癥。恩師認為NS患者腎水不足，而肝腎精血同源，日久肝腎之陰俱虛。 肝失所養則無以疏泄，一方面氣郁日久易化火，灼傷陰血津液，而致痰濁內生；另一方面肝木火旺克制脾土，脾不散精，導致膏脂不能散精于肝、上歸于肺，下泄于腎，而滯留于脈中，共同導致高脂血癥的產生。

1.4 高度水腫水腫為水濕潴留，泛溢肌膚所致。中醫普遍認為水腫的產生與肺、脾、腎三臟關系密切。但恩師認為水液的運行依賴氣機升降出入，氣行則水行，氣滯則水腫。肝主疏泄一身之氣機，對水液的吸收、轉輸、敷布、蒸騰氣化、排泄的全過程起到調節作用。肝正常疏泄可促使肺宣發肅降通調水道、脾運化傳輸、腎蒸騰氣化開闔有常、三焦氣機通利，保證水液得以正常運行。肝失疏泄氣機升降失調，則肺脾腎三焦功能失調，水液不循常道，水濕泛溢為水腫。

2 RNS的常見原因與肝密切相關

引起RNS難治的原因紛繁復雜，不同的患者，存在不同的原因, 即使同一個患者在不同時期，原因也可能不同[15]。西醫認為其與基因突變[16]、激素治療不規范、病理類型[17,18]、感染、高凝狀態[19]及高脂血癥等因素有關。目前中醫認為與正氣虛損脾腎俱虛[20]、濕熱病邪[21]、瘀血[22]等有關。恩師認為除上述因素之外，RNS難治的原因與肝疏泄功能失常密切相關。

2.1 慢性應激與肝失疏泄NS具有病程較長、容易反復、多并發癥的特點，其本身就是一種十分嚴重的心理應激；在經濟方面診治費用較高，且患病后工作時間減少，收入降低，難以承擔高昂的醫療費用, 經濟負擔沉重。患者在精神和經濟的雙重壓力下，易導致不良心理反應，往往郁郁寡歡，憂愁苦悶較為明顯。研究[23]表明NS患者的焦慮、抑郁分值均高于國內常模，普遍存在焦慮和抑郁的消極情緒。而心理應激可直接影響NS的治療效果與愈后[24]。動物實驗也[25]表明抑郁模型大鼠腎臟在形態學上可見以下改變：腎皮質灶性損傷，腎小球結構紊亂，與囊腔有粘連，腎小管上皮細胞核增大，染色深，管腔窄縮不規則。情志致病以傷肝為主。在生理狀態下，肝的疏泄正常能保持全身氣機的疏通調暢，使人的精神既不抑郁，也不亢奮。心理應激，可導致氣機升降失調，肝失疏泄。流行病學研究[26]表明，情志刺激所引發的初始病證主要為肝失疏泄所致的肝氣逆、肝氣郁兩證，分別占總病證的 65.5%和 22.8%。肝氣逆即肝疏泄太過，常有躁狂的表現：情緒不穩，激動易怒，睡眠節律紊亂，入睡困難，早醒，食欲亢進。肝氣郁即肝疏泄不及，常有抑郁的表現：疲乏無力，食欲下降，情緒低落，絕望，無助。有時也會有兩組癥狀共見于一人的情況，也即雙向情感障礙。疏泄太過，則腎失閉藏，精微外泄，加重蛋白尿。肝疏泄不及，則氣機升降失調，氣不化水，水濕泛溢更甚；又可導致中焦運化水谷功能減弱，蛋白質生成更加減少；還會引起中焦運化精微失常，痰濁內生入血，加重高脂血癥。情志傷肝可全方位地影響NS的療效，導致RNS的產生。

2.2 糖皮質激素(GC)與肝失疏泄NS患者需要長期使用GC，恩師[27]認為GC為溫熱陽燥、純陽之品，長期大量使用必然會耗傷機體陰精，陰不制陽，臨床上常見有易激動、易怒、面紅、畏熱、多汗、失眠等肝陽過旺的證候。此時肝之疏泄功用過旺，進而導致腎失封藏功能進一步減弱，精微物質更易外泄，導致蛋白尿纏綿難愈。長期使用純陽之品GC，可振奮一身之陽氣，患者胃納增加，善食易饑，過量水谷入胃，雖能受納但“飲食自倍，腸胃乃傷”，中宮運化不及，升降郁遏，樞機失運，肝失疏泄。一方面影響水液運行導致水腫；另一方面化源缺乏導致低蛋白血癥；還可以生痰濁，痰濁入血引發高脂血癥。故GC的應用可致肝失疏泄，脾失運化，長此以往必導致RNS的產生。

3 治療思路

恩師認為治療RNS，在分期證治[28]的同時，必須結合從肝論治的治法。針對蛋白尿治療應斂肝柔肝，疏泄有度，則精微自藏。針對低蛋白血癥治療應疏肝益肝，脾健胃和，則精微自生。針對高脂血癥治療應疏肝理氣，運化有常，血脂自去。針對高度水腫應疏肝行氣，氣行則水行，水腫自消。臨床上善疏肝者，必于斂中求疏，則疏得斂制，其氣不越；善斂肝者，必于疏中求斂，則斂得疏伸, 其氣不郁。常用方藥組成：柴胡10 g，白芍10 g，郁金10 g，佛手10 g，丹參15 g，百合15 g，香附10 g。

此外，重度浮腫患者, 胃腸道也高度浮腫, 若口服GC, 胃腸道的吸收效率明顯下降, 很難達到治療所需的血藥濃度。對這類患者應加強疏肝和胃，行氣利水。

4 典型病例

患者，女21歲，2015年7月13日出診。主訴：腎病綜合征3年，激素敏感，但撤減激素過程中病情反復3次。現病史：患者于2012年皮膚感染后，出現顏面浮腫，到某醫院腎內科就醫，查24 h尿蛋白4.9 g，血漿清蛋白21 g/L，三酰甘油3.92 mmo/L，總膽固醇7.89 g/L。診斷為腎病綜合征。予大劑量潑尼松治療后，獲完全緩解，但潑尼松撤減至20 mg/d時出現反復。如此反復3次。遂來我處就診。現服用潑尼松20 mg/d，尿蛋白+，24 h尿蛋白346.62 mg。患者精神緊張，心煩，睡眠差，時有惡心，胃脘不適，月經量少推遲，大便黏滯。既往史：余無特殊。過敏史：否認藥物過敏史。體格檢查：顏面無水腫，雙肺清，心律齊，腹平軟，劍突下無壓痛，肝脾未及，四肢無水腫。四肢肌力肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。舌質淡，苔薄，脈弦。中醫診斷：水腫。證候診斷：肝氣郁結，腎氣不固。西醫診斷：腎病綜合征。治法：疏肝固腎。處方：柴胡10 g，白芍10 g，郁金10 g，佛手10 g，丹參15 g，百合15 g，烏藥10 g，牡丹皮10 g，龍齒30 g，桂枝5 g，黃芩10 g，香附10 g，黃連5 g，炙甘草6 g。14劑，水煎服。潑尼松雙日20 mg/d，單日15 mg/d，纈沙坦80 mg/d。

二診：2015年7月27日，睡眠可，仍有胃脹，大便成型。尿蛋白(-)，24 h尿蛋白210.27 mg。予潑尼松15 mg/d，纈沙坦80 mg/d。中藥加枳殼10 g。14劑，水煎服。

后依前法繼續撤減潑尼松，中藥守方隨癥略加減。2017年10月18日，蛋白尿完全消失，停服潑尼松。纈沙坦80 mg/d。2018年1月31日，未見反復，停服纈沙坦。隨訪至今病情無反復。

按：方中柴胡、郁金、香附疏肝氣以解郁。白芍、百合養肝陰以柔肝。黃芩、黃連味苦可堅腎固攝。佛手、烏藥理氣和胃。丹參活血化瘀，龍齒重鎮安神，桂枝益命門真火，炙甘草調和諸藥。共奏疏肝固腎，和胃安神之功。其中藥對柴胡、白芍具有疏肝、柔肝之功效，既能治肝疏泄太過之肝氣逆，又可治療肝疏泄不及之肝氣郁，為此方之君藥。NS本身就可能是一種慢性應激因素。肝失疏泄是RNS過程中重要的可逆治病因素，往往貫穿于該病發生、發展以及終末的全過程。從肝論治是RNS治療中應予重視的治療方法。在特定階段、特定情況從肝論治可以取得令人滿意的療效。

5 討論

足細胞是腎小球濾過屏障中最為重要的結構。足細胞損傷是蛋白尿產生的關鍵環節，近年來足細胞的保護成為治療 NS 的前沿觀念。研究表明慢性應激(肝失疏泄)可導致足細胞損傷，因此對抗慢性應激，保護足細胞，是從肝論治RNS可能的機制。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activatedprotein kinase，MAPK)是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是信號從細胞表面傳導至內部的重要傳遞者，p38MAPK是其中一個重要亞基，腎小球疾病患者存在p38MAPK信號通路的激活，抑制此信號通路可以有效減少腎小球的損傷[29]。研究發現肝郁焦慮模型動物p38MAPK高表達，信號通路被激活，而疏肝解郁方藥可有效抑制該通路的活化[30]。

一些研究[31]表明IL-13是引起NS發生的潛在的重要的始動因素。IL-13的過多表達會導致類似于微小病變NS的腎臟損傷表現[32]。而慢性心理應激模型小鼠血清細胞因子微陣列分析發現IL-13的表達顯著升高[33]。因此對抗慢性心理應激，降低IL-13的表達，是另一個從肝論治RNS可能的機制。

此外，NS的治療是一個長期的過程，患者的依從性對療效的影響巨大，研究表明[34]未遵醫囑服用糖皮質激素或自行停用或未使用糖皮質激素治療者占患者總數的19.3%。而抑郁是影響腎病患者依從性的重要因素[35]。從肝論治腎臟病，在疏肝解郁的同時，可提高患者的依從性。

RNS發生發展過程中的機制十分復雜，中藥治療疾病具有多層次、多靶點的特點，我們推測從肝論治RNS可能與以上機制相關，并擬在將來的研究中予以探索證實。