研究發現黑色素瘤對BRAF抑制劑產生耐藥性的機制

黑色素瘤是最具攻擊性的皮膚癌類型之一，其最常見的基因突變之一是BRAF基因的突變。BRAF突變在所有黑色素瘤患者中約占50%，可導致細胞增殖和存活增加。當前有一些藥物可靶向BRAF及下游基因MEK，兩者在癌癥發展中起著至關重要的作用。藥物可使患者的預后顯著改善，然而許多患者最終會對藥物產生耐藥性。近日，美國H. Lee Moffitt 癌癥中心的研究人員通過細胞及動物實驗發現黑色素瘤細胞對靶向BRAF蛋白及其信號通路的常用藥物產生耐藥性的機制。研究的相關結果于2019年4月15日優先發表在Cancer Research期刊的網絡版上。

研究人員用細胞系和小鼠模型進行了系列實驗，發現對BRAF抑制劑產生耐藥性的黑素瘤細胞具有與應激誘導因子(如缺氧和紫外線照射)處理的細胞相似的反應機制。在缺氧和紫外線照射等條件下，細胞蛋白質組蛋白脫乙酰酶8(HDAC8)的表達增加，并顯示出耐藥表型。

HDAC是調節細胞內蛋白質的表達水平和活性的酶，癌癥患者細胞中HDAC常失調。研究發現HDAC8介導的BRAF抑制劑耐藥性可通過受體酪氨酸激酶(RTK)激活介導，引起MAPK信號傳導；此外，HDAC8的引入可降低轉錄調節因子c-Jun的乙酰化，增加c-Jun轉錄活性并使AP-1基因標記增加，引起參與細胞運動與侵襲的基因的表達增加。推測c-Jun乙酰化位點的突變增加了黑素瘤細胞中c-Jun的轉錄激活，并傳遞對BRAF抑制劑的耐藥性。

體內異種移植實驗表明非選擇性和HDAC8特異性抑制劑均可延長黑色素瘤對BRAF抑制劑產生耐藥性的時間。