心源性淤血性肝病肝纖維化進展和肝功能失代償風險評估

于之源 張瑋 諸葛宇征

心源性淤血性肝病(CH)是因繼發于右心功能衰竭的慢性肝靜脈壓升高導致的一種慢性肝病。可引起一系列病理及生理變化，包括橋接纖維化形成，肝硬化，甚至肝細胞性肝癌。此外，心輸出量降低本身也可能導致肝臟循環血流量減少，加速激活纖維化進程。

CH的疾病負荷尚不清楚，病因繁多(如缺血性心肌病、瓣膜病、縮窄性心包炎、先天性心臟病)且缺乏可靠的技術來對該疾病進行診斷和分期。大多數CH病例是亞臨床的，其癥狀和發病率取決于原發心臟疾病。CH患者中有一部分人群日益增多，他們有先天性心臟病史，曾經接受Fontan手術(是將單個工作心室連接到全身血管系統，同時允許靜脈回流至肺動脈的一種術式)，在成人期最終可發展為 Fontan相關性肝病(FALD)的患者[1]。

對肝纖維化準確分期是可靠評估CH患者肝臟儲備功能和肝功能的關鍵因素。在炎癥性肝病(如病毒性、酒精性和非酒精性脂肪性肝病)中，已經證實纖維化生物標志物和臨床指標(血清檢測，纖維化計算和肝硬度評估)是可靠指標，但其在CH中并不可靠，且肝臟活檢病理在評估CH患者的肝纖維化分期方面也不夠準確[1]。本文介紹了目前可用于預測CH患者臨床預后的診斷工具及其評估效能的證據。

一、無創生物標志物對評價CH患者肝纖維化并不可靠

與肝活檢相比，血清學檢查，放射學形態和肝硬度評估對進展期纖維化具有極好的預測價值。然而，目前幾乎所有的無創生物標志物(包括標準的血清標志物，FibroSURE檢測，透明質酸水平和大多數臨床風險計算)與CH患者病理的纖維化分期無關，其在預測CH患者進展期纖維化上不甚可靠。

目前僅有不含國際標準化比值評分的終末期肝病模型(MELD-XI)有望對CH患者進行肝纖維化評估。在一項回顧性研究中，MELD-XI值升高與總纖維化評分增加相關(r=0.4，P=0.003)[2]。然而，其他小樣本研究未能證明這種相關性。介于抗凝治療使用率很高，傳統的MELD評分(含INR)并不能反映CH的真實肝功能。

二、影像方法和肝硬度評估工具

在許多肝臟疾病中，進展期纖維化通常在影像學(超聲、CT、MRI)上表現為肝臟縮小，結節性改變，肝實質的不均勻強化、節段性萎縮和肥大。然而，在CH中，這些影像學表現與病理上纖維化程度或者臨床上出現肝功能失代償表現幾乎沒有關聯。肝臟不均勻強化可能是肝臟被動淤血本身的影像學表現。總體而言，在CH中，缺乏證據證實影像學特征與組織活檢病理上進展期肝纖維化以及臨床預后有顯著的關聯。因此，臨床醫生僅憑影像學檢查結果就對CH患者診斷肝硬化時應謹慎行事。

影像學肝臟硬度評估，如瞬時彈性成像(TE)，聲輻射力脈沖(ARFI)，MR彈性成像(MRE)可準確評估多種肝臟疾病的進展期纖維化。然而這些工具的準確性在CH中有限，因肝臟內血容量增加會導致肝硬度測量值升高。

MRI擴散加權成像(DWI)在區分淤血和纖維化方面具有一定的前景，特別是在FALD患者中。在非淤血性肝病中，DWI顯像表觀彌散系數(ADC)的計算值與通過活組織檢查確定的纖維化階段相關。在FALD中，ADC明顯低于健康對照者，并隨著術后時間的增加持續惡化。然而，目前尚不清楚ADC能否反映肝纖維化和肝功能， 或僅僅是反映心源性的肝臟淤血。相比之下，具有體內非相干運動(IVIM)的DWI可能能夠區別淤血與纖維化。與不考慮組織微結構變化的ADC相比，IVIM能夠將微灌注參數與分子擴散參數分開。微灌注參數在肝臟血流不良的情況下減少，而分子擴散參數隨著肝纖維化的形成而減少[3]。目前尚無研究驗證MRI+DWI與活組織檢查肝纖維化評分或臨床預后的關系，但在診斷困難人群中潛在臨床效用值得進一步研究。

近年來研究發現，將超聲肝靜脈波形根據其扁平化程度分為5種，其肝靜脈波形的種類與Fontan術后患者肝纖維化有關，具有統計學意義，并且優于其他無創肝臟纖維化標志物，這項研究為CH無創檢查的研究提供了新的方向[4]。

三、淤血性肝病肝臟失代償預測及心臟移植指證評定

心臟移植或心肝聯合移植術前評估，在評估CH患者的肝功能和儲備功能時，通常出現的兩個關鍵問題：(1)肝臟是否能夠耐受心臟移植術中的低血壓和低灌注環境；(2)如成功移植了功能良好的心臟，肝臟功能是否恢復還是表現出持續的功能異常和門靜脈高壓。因為缺乏預測肝纖維化和功能的工具，而且越來越多的人擔心即使是肝臟活檢本身在預測CH患者的肝功能和儲備功能方面的作用可能也有限，這項工作會非常困難。根據其與肝纖維化評分的相關性，MELD-XI評分在預測CH人群中臨床預后方面似乎比其他預測工具更有用。另外，多項研究表明，MELD-XI似乎是預測CH人群心臟病發病率和死亡率有用工具， 但MELD-XI是否能夠預測肝臟的預后仍未可知。

在CH中，缺乏準確的無創檢查來評估肝臟纖維化和肝臟失代償程度，導致許多臨床醫生嚴重依賴肝臟活檢來評估肝臟儲備功能和決定是否可單獨行心臟移植。然而，有證據表明CH患者肝臟活檢的纖維化程度存在異質性，當心臟功能恢復正常時，進展期肝纖維化可能是可逆的，最重要的是心臟移植前肝活檢可能無法預測移植后的肝臟轉歸。有兩項研究表明活檢確定的纖維化評分無法準確預測心臟移植候選人的肝臟并發癥。盡管如此，肝活檢在肝功能異常合并心力衰竭患者中仍發揮重要作用，因為需要活檢來排除如非酒精性脂肪性肝炎等其他病因，以及評估肝細胞結節的性質。

鑒于纖維化分布的異質性，在CH患者中，相比于單純肝活檢，具有估計總體纖維化負荷和肝臟功能的診斷工具具有吸引力。經頸靜脈測量肝靜脈壓力梯度(HVPG)是一項有創檢查，一些專家認為它有助于區分門靜脈高壓癥是由心力衰竭還是肝纖維化引起的。在所有Fontan循環患者中，由于右側心臟壓力長期升高，肝靜脈游離壓和肝靜脈楔壓均升高。考慮到CH的病人肝臟血流動力學大多無變化，因此其肝靜脈壓力梯度大多正常[5]。然而，理論上，如果HVPG> 6 mmHg(正常值是<5 mmHg)則門靜脈壓力明顯高于下腔靜脈壓力，表明內源性肝纖維化足以引起門靜脈高壓癥。有研究表明，當Fontan術后患者出現門靜脈高壓癥狀(靜脈曲張，腹水，脾臟腫大，血小板減少)中二項，其不良事件(死亡，需移植，肝細胞癌)的風險大大增加[6]。一些移植中心使用<12 mmHg的HVPG值作為單獨心臟移植和心肝聯合移植界限值，但是沒有驗證研究證明這種界限值是否具有臨床意義。人們僅可以通過有限的客觀指標來預測CH患者的肝功能失代償，并且基于我們目前的診斷測試項目，尚沒有絕對標準來確定CH患者是否是具有行單獨心臟移植的指證，或可能需要心肝聯合移植的指證。最終，這一關鍵決定仍然只能由專家在個體化的基礎上給出指導意見。

四、淤血性肝病中的肝細胞癌

CH基礎上HCC的患病率在Fontan術后人群中最高，也是最可怕的結局之一。CH患者中，在肝臟影像中鑒別HCC與其他非典型結節可能很困難。有證據表明，肝臟結節出現靜脈期延遲強化的影像學特征并非是Fontan術后患者HCC的特異性表現。結節外觀顯著變化超過24個月，出現異質性腫塊，門靜脈癌栓和AFP升高對CH中的HCC更具特異性。基于有限的現有證據，專家們認為，在Fontan術后15～20年開始篩查HCC可能是合理的。此外，考慮到在淤血的肝臟背景中靜脈期延遲強化缺乏診斷特異性，因此對CH合并肝內結節的患者，如影像學出現不典型靜脈期延遲強化，且沒有其他惡性腫瘤顯著的表現，可能需要對病變行組織活檢以明確診斷。

對于CH患者，何時開始篩查包括HCC在內的肝硬化并發癥，如何預測如心臟移植等大手術后肝臟失代償的風險，均需要基于循證醫學的證據來指導，因此，尋找肝纖維化可靠的標志物并進而預測CH的臨床預后是必要的。MELD-XI可能是預測活檢肝纖維化分期和CH患者心臟功能預后方面最有用的評分系統。然而，其與肝纖維化僅有一定相關性，且沒有研究證實MELD-XI和肝臟特異性臨床預后的相關性。

在放射影像標準成像中出現結節性改變或肝臟不均勻強化尚不足以診斷CH中的肝硬化。總體來說，肝臟硬度評分似乎在CH中幾乎沒有價值，因為所有患者的肝硬度均升高從而無法區分淤血和纖維化。成像技術的新進展，例如包含DWI的MRI，可能有區分纖維化與淤血的潛力，但需要進一步研究。對于CH患者，可能需要有創檢查，例如經頸靜脈測量的HVPG。然而，盡管HVPG> 6 mmHg理論上代表了內源性肝纖維化而不是心源性的門靜脈高壓，但尚未評估該閾值用于預測肝臟失代償事件和心臟移植后的生存情況的能力，因此其在CH中臨床應用仍然未知。最后，肝結節內的靜脈期延遲強化并非是CH患者HCC的特異性影像學改變，可能需要進一步活檢來明確HCC的診斷。這些患者需要高度警惕HCC以便早期明確診斷。

未來需要具有足夠效能的大型多中心研究來檢測CH中潛在生物標志物和臨床預后之間的關聯。研究肝纖維化、肝儲備功能和肝功能的新型生物標志物對認識CH至關重要。