病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的治療進(jìn)展

王蕊 劉國旺 唐克誠

骨質(zhì)疏松是一種常見的全身性骨代謝疾病，主要表現(xiàn)為骨密度與骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞。此病也是肝性骨營養(yǎng)不良最常見的表現(xiàn)形式。骨質(zhì)疏松可增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期限。本文圍繞病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的治療展開綜述，希望對(duì)廣大臨床醫(yī)師有一定指導(dǎo)意義。

一、 病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)

我國病毒性肝炎主要以乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染所致，該病可引起全身多系統(tǒng)的損害，其中骨質(zhì)疏松是最常見的并發(fā)癥之一，此類患者與一般人群相比骨密度明顯下降，且隨著肝病嚴(yán)重程度的加重，骨密度呈進(jìn)行性下降趨勢。病毒性肝炎肝硬化患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率為26%～56%[1-2]。有Meta分析表明與健康對(duì)照組相比，丙型肝炎感染患者骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，其超額危險(xiǎn)度約65%[3]。Gonzalez-Calvin等曾報(bào)道男性病毒性肝炎肝硬化患者Child B、C組與Child A組相比，腰椎骨密度明顯下降[2]。絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，有研究表明，在患有病毒性肝炎的絕經(jīng)期婦女中，未進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療的患者10年骨折累積發(fā)生率約13.8%[4]。但有研究顯示，將84例丙型肝炎肝硬化絕經(jīng)期婦女與96例健康絕經(jīng)期婦女相比，兩組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及骨量均無明顯差異，兩組相比，雌二醇、護(hù)骨素有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，高血清雌二醇、護(hù)骨素濃度可預(yù)防病毒性肝硬化絕經(jīng)期婦女骨量減少的發(fā)生[5]。

二、 病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的治療

(一)抗病毒治療：對(duì)于病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的患者，病因治療是必不可少的，抗病毒治療可以抑制病毒的復(fù)制或清除病毒，延緩病情的進(jìn)展，減少肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林的治療可增加慢性丙型肝炎患者的骨密度，且獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者骨密度顯著高于未獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者[6]。Redondo-Cerezo等搜集了36名基因1型的慢性丙型肝炎非肝硬化患者，以上患者對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林均實(shí)現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答，其中21例患者實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，觀察患者抗病毒期間24周、48周及抗病毒結(jié)束后48周的骨密度及尿脫氧吡啶酚(D-Pyr)、可溶性腫瘤壞死因子受體-55(sTNFR-55)等指標(biāo)，在隨訪過程中，患者骨密度明顯增加，D-Pyr 、sTNFR-55抗病毒前明顯升高，但抗病毒治療后以上指標(biāo)明顯降低并降至正常范圍內(nèi)[7]。但也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在丙型肝炎患者中，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療是骨密度下降的危險(xiǎn)因素[8]。該研究并未將肝硬化患者剔除，而肝硬化本身也可以導(dǎo)致骨密度下降，且隨著Child分級(jí)的升高，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率逐漸增加[2]。值得注意的是，有些抗病毒藥物本身也會(huì)導(dǎo)致骨密度異常，有文獻(xiàn)報(bào)道長期服用阿德福韋酯治療的慢性乙型病毒性肝炎患者易發(fā)生低磷血癥，而低磷血癥可引起骨密度異常[9]。

(二)維生素D和鈣劑的補(bǔ)充：骨質(zhì)疏松患者需每日補(bǔ)充維生素D800～1000 IU，每日額外補(bǔ)充元素鈣500～600 mg[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，丙型肝炎患者中，維生素D水平正常組與缺乏組相比，肋骨、腰椎及頭骨的骨密度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，補(bǔ)充維生素D可防止骨折的發(fā)生[11]。但有英國相關(guān)指南指出適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑可改善骨密度，但膳食鈣的攝入并不能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，且目前并無令人信服的研究證據(jù)證明單獨(dú)增加鈣攝入量可減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[12]。后Zhao等[13]針對(duì)社區(qū)老年人鈣劑或維生素D的補(bǔ)充與骨折發(fā)生率的關(guān)系進(jìn)行了薈萃分析，這項(xiàng)研究共有33項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，涉及51 145名符合條件的參與者，結(jié)果表明，與安慰劑或無任何治療相比，補(bǔ)充鈣劑、維生素D或兩者聯(lián)合，與髖部骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折和整體骨折風(fēng)險(xiǎn)均無顯著的關(guān)系。最后該研究指出不支持50歲以上的社區(qū)中老年人日常攝入鈣劑或維生素D。這項(xiàng)研究徹底顛覆了骨質(zhì)疏松防治理念，對(duì)骨質(zhì)疏松防治措施具有指導(dǎo)意義。

(三)抗骨質(zhì)疏松藥物

1. 雙磷酸鹽類藥物：雙磷酸鹽能特異的與骨質(zhì)中的羥膦灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收。有文獻(xiàn)報(bào)道，80例患有慢性病毒性肝病合并骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女給予口服依替膦酸鈉，200 mg/d連用2周，每12周重復(fù)給藥1次，平均治療8.1年后，骨密度明顯升高，且明顯降低骨折的發(fā)生[4]。阿侖膦酸鈉(70 mg/周或10 mg/d)和利塞磷酸鈉(5 mg/d)為口服給藥。Yurcia等[14]將慢性病毒性肝病患者分成6組，其中3組分別給予口服阿侖膦酸鈉70 mg/周、10 mg/d及口服利塞磷酸鈉5 mg/d，治療1年后，發(fā)現(xiàn)口服阿侖膦酸鈉70 mg/周患者腰椎、股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端骨密度明顯升高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而口服阿侖膦酸鈉10 mg/d患者與口服利塞磷酸鈉5 mg/d患者腰椎與橈骨遠(yuǎn)端骨密度明顯改善，股骨頸骨密度雖有升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伊班磷酸鹽可以口服，也可以靜脈注射。劉欣瑜等[15]曾報(bào)道1例老年女性應(yīng)用伊班磷酸鹽每月1次，4月后誘發(fā)免疫介導(dǎo)的藥物性肝損傷。以上研究表明，口服雙磷酸鹽類藥物可提高骨密度，預(yù)防、降低骨折的發(fā)生。但服用期間需監(jiān)測肝功能變化，以防發(fā)生嚴(yán)重的藥物性肝損傷。

2. 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SEEMs)：SEEMs可選擇性的作用于雌激素的靶器官，降低骨轉(zhuǎn)換至女性絕經(jīng)前水平，阻止骨丟失，增加骨密度。鹽酸雷洛昔芬口服 60 mg/d，可以在一天中的任何時(shí)候服用且不受進(jìn)餐的限制，該藥已經(jīng)證明可以降低椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于非脊椎骨及髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響并未確定[16]。在應(yīng)用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒的慢性丙型肝炎患者中，雷洛昔芬還可以作為輔助用藥提高抗病毒的有效率。有文獻(xiàn)報(bào)道，在細(xì)胞培養(yǎng)體系中，雷洛昔芬可抑制丙型肝炎基因1b和2a型的HCV RNA的復(fù)制[17]。Furusyo等將132例慢性丙型肝炎基因1b型絕經(jīng)期婦女隨機(jī)分成2組：聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林及雷洛昔芬組，單用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林組，治療24周后，加用雷洛昔芬組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(61.3%)顯著高于無雷洛昔芬組(34.4%)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

3. 降鈣素類：降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的激素，可抑制破骨細(xì)胞活性和減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。一般劑量為鮭油降鈣素皮下或肌肉注射50 IU/d，鼻噴劑200 IU/d，應(yīng)用降鈣素后少數(shù)患者可有面部潮紅、惡心等不良反應(yīng)，但多數(shù)患者癥狀可在數(shù)小時(shí)內(nèi)自行緩解[19]。降鈣素應(yīng)用于病毒性肝病的研究甚少，有文獻(xiàn)報(bào)道，肝移植后骨質(zhì)疏松的患者肌肉注射降鈣素40 IU/d并口服鈣劑500 mg每12小時(shí)一次，可顯著增加椎體骨密度，且與口服依替膦酸鈉聯(lián)合鈣劑組相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。

4. 激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT)：HRT可作為聯(lián)合治療應(yīng)用，在慢性肝病患者中，可經(jīng)皮膚應(yīng)用雌二醇貼劑50 μg/d，長期使用此藥物有增加乳腺癌、心腦血管疾病、精神疾患、血栓栓塞等的風(fēng)險(xiǎn)，此藥爭議較多，應(yīng)用于病毒性肝病患者研究較少。

5. 重組甲狀旁腺激素：重組人甲狀旁腺激素片段1～34即特立帕肽，可刺激骨形成及骨吸收，減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生。但該藥物價(jià)格昂貴，且還需要更多的臨床研究證明該藥在病毒性肝病骨質(zhì)疏松患者中的作用。

6. 活性維生素D：主要包括骨化三醇及類似物—阿法骨化醇，此類藥不僅促進(jìn)鈣磷在腸道上的吸收，促進(jìn)骨形成和骨礦化，還有助于增加肌力，提高神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，防止跌倒傾向。一般成年人口服劑量為0.5～1 μg/d。有文獻(xiàn)報(bào)道病毒性肝炎肝硬化患者服用骨化三醇治療后骨密度顯著增加，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。但在服藥期間需密切監(jiān)測血鈣水平。

7. 維生素K類：維生素K2屬于脂溶性維生素，是維生素K唯一具有生物活性的形式，其通過促進(jìn)骨形成及抑制骨吸收而增加骨密度。Shionmi等[22]曾報(bào)道，將50例病毒性肝炎肝硬化女性患者分成治療組(口服維生素K2 45 mg/d)及對(duì)照組，隨訪1年及2年后相比較，治療組骨密度明顯均高于對(duì)照組，且患者服用期間無副作用發(fā)生。但口服維生素K類藥物研究仍甚少，還需要更多證據(jù)支持。

8.其他治療方法：病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的患者需保證充足的營養(yǎng)攝入。在丙型肝炎患者中，骨密度偏低與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI指數(shù))較低有關(guān)[8]。對(duì)于患有慢性病毒性肝炎合并骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女，血清白蛋白水平≥35 g/L可降低骨折的發(fā)生率[4]，且蛋白質(zhì)的足量攝取有利于骨質(zhì)疏松骨折患者的康復(fù)。其他可改變骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素包括吸煙、酗酒等。值得注意的是，盡可能保持步行和體育鍛煉也是很重要的[23]。

目前病毒性肝炎患者合并骨質(zhì)疏松的治療方面有待進(jìn)一步研究，臨床醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測此類患者的骨密度，盡早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松并積極治療，從而盡可能的改善患者的生活質(zhì)量及延長生存期限。