熱休克蛋白HSP70家族功能研究進展

彭喬烽，陳 朗，馬小梅，彭 帥，舒星富，劉麗霞

（西北民族大學 生命科學與工程學院，甘肅 蘭州 730124）

熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是由機體受損、受寒、紫外線暴露、組織修復等各種應激誘導表達的蛋白[1]，與提高細胞對損傷的耐受和應激能力有關，存在于大多數生物體內，主要是由一定強度的刺激誘導而產生的。HSP70是HSP家族蛋白中含量最多的熱應激蛋白，該蛋白廣泛存在于動植物和微生物中，并扮演著“守衛者”的角色，其主要功能體現在耐受細胞免疫、先天免疫反應、抗氧化、抗細胞凋亡和分子伴侶，同時HSP70也參與和調控蛋白質的折疊修飾[2]。HSP70分布的廣泛性和多功能性讓其成為目前研究最多的應激蛋白質之一。

1 HSP70在細胞耐受和抗細胞凋亡中的作用

HSP70在細胞耐受中的作用原理主要是抑制不利因素的生成（如氧自由基的生成），抑制死亡受體等。

1.1 熱耐受

細胞中的氧自由基被熱應激激活后可結合死亡受體激活線粒體信號通路，誘導細胞的調亡，但在高溫誘導下，HSP70的大量表達能顯著提高細胞的熱耐受能力，從而抑制氧自由基被熱應激誘導生成，進而降低死亡受體及線粒體級聯信號的上下游的表達水平，進而降低熱應激誘導的細胞調亡率[3～4]。此外，HSP70基因表達的增加可能與腫瘤細胞對加熱的敏感性有關，VEGF在C6膠質瘤耐受加熱過程中表達逐漸增加，表明HSP70和VEGF可能共同參與熱損傷修復和耐熱性現象。

1.2 抗凍性

HSP70基因可能是生物耐寒抗凍的潛在基因。賓石玉等（2019）對吉富羅非魚HSP70基因不同耐寒抗凍樣本進行研究，結果表明該基因的多態性與其耐寒性狀顯著相關[5]。在動物生殖方面有研究發現精子活力會因為精子膜蛋白異常折疊導致膜的流動性降低而受到影響，HSP70含量的增加會顯著提高凍融精子的活力，將表達獲得的HSP70融合蛋白添加到冷凍精液中能顯著提高精子的活力，這可能是因為HSP70可參與蛋白質的折疊，使得生物體內靶蛋白活化對于HSPs的內在ATP酶活性產生依賴性[6]。

2 HSP70在細胞免疫中的作用

HSP70可對腫瘤細胞產生免疫反應，在腫瘤微環境中，熱休克蛋白70/熱休克蛋白70-肽復合物(HSP70/HSP70-PCs) 發揮著復雜而重要的作用，一方面可以活化免疫細胞，激活機體細胞免疫，促進殺傷腫瘤，另一方面又可以通過復雜的通路，提高腫瘤細胞的免疫逃逸能力，從而減少腫瘤殺傷[7-9]。研究表明，HSP70可以對Th1類細胞因子產生影響從而促進Th1的產生，改變Th1/Th2的比例，使Th1比例增大，進而促進相關T細胞進行抗腫瘤的細胞免疫。對于腫瘤細胞中HSP70對腫瘤細胞自身的保護機制并不清楚，這是限于HSP70和MHC1以及腫瘤免疫原性之間的關系還沒研究透徹，但是有研究發現HSP70在腫瘤細胞中高表達，與其免疫效應及抗腫瘤機制有著密切的關系。另外，研究者發現熱休克蛋白70-肽復合物/樹突狀細胞瘤苗（HSP70-PC/DCs）能夠激活CD4+/CD8+和T淋巴細胞，有效的激發抗腫瘤免疫反應。

3 HSP70在先天免疫反應中的作用

HSP70在先天免疫反應中主要起誘導促進淋巴T細胞（CD4+T）增殖和巨噬細胞極化的作用。研究表明，HSP70通過前期誘導巨噬細胞形成M1型極化，48 h后形成M2型極化，促進精氨酸酶活性大幅度提升以應對炎癥反應。另外， HSP70具有誘導HSP70致敏小鼠活化DC依賴于NF-kB的TLR2途徑的功能，闡明了HSP70在先天免疫中的功能[10]。

4 HSP70的分子伴侶功能

分子伴侶是指蛋白質折疊時所需要的輔助元件，這些元件能保證蛋白質的正確折疊和組裝成功，其在蛋白質合成過程中扮演著重要角色。HSP70是分子伴侶中的一類，是細胞內最重要的分子伴侶之一，在蛋白質合成、精準折疊、跨膜轉運、轉位、降解、裝配、細胞骨架及核骨架穩定等基本功能方面有著不可忽視的作用[11]。Zhang等（2009）研究發現，各種代謝和免疫功能的紊亂與ERS內質網應激和UPR非折疊蛋白反應密切相關，熱應激條件下蛋白質不能正確加工折疊，影響蛋白質的正常胞吐或者轉運到其他細胞器，致使未折疊蛋白積聚，與此同時，熱應激誘導產生的大量HSP70可以檢查識別并結合錯誤折疊的蛋白質，這些被識別的錯誤折疊的蛋白質會在熱應激結束后，在HSP70的幫助下解開并正確的折疊[12]。另外，HSP70能阻止多肽鏈的不可逆的變性和聚集，也可將熱變性蛋白質的降解和清除，同時激活細胞內某些酶來保護細胞本身。HSP70分子伴侶功能不僅僅體現在輔助蛋白質合成，HSP70也可保護腦部神經和做為腫瘤標志物等[13]。

5 展望

HSP70作為一類非常重要的蛋白質，無論是在疾病的治療和預防上或是農作物和畜禽養殖上都有著巨大的市場前景。在全球變暖的嚴峻形勢下，各種新型疾病和養殖難題層出不窮，HSP70的普遍性和廣泛性以及它重要的生物學功能都是應對這種形勢的良好條件，對其作用機理做深入研究能更好的為以后的應用和疾病難題的攻克提供堅實的理論基礎。目前，對HSP70研究還停留在表層，對其很多復雜機制尚未研究透徹，還缺乏更加精準的作用機制原理的資料，無法全面清晰的理解HSP70作用機理，因此對HSP70家族還需要進行更深入的研究和探討。