顱內動脈瘤形成的遺傳學研究

張斌太 豐育功 朱娜

【關鍵詞】顱內動脈瘤;形成;遺傳學;研究

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.2..02

顱內動脈瘤是導致自發性蛛網膜下腔出血的主要原因，該病致殘率和致死率高。目前顱內動脈瘤的發病機制仍不能完全清楚，它的形成是由遺傳學、多種后天因素綜合作用的結果。遺傳因素可導致部分動脈瘤的形成已獲得共識，現主要從遺傳學方面就有關顱內動脈瘤的研究進展綜述如下。

1 神經纖維瘤病Ⅰ型

神經纖維瘤病Ⅰ型是一種系統性疾病，發病率在20～30/10萬。神經纖維瘤、淺褐色的斑點，以及虹膜上的Lisch結節是最初的臨床表現。早在1945年該病血管系統的并發癥就得到了認識，其典型的表現是大中型動脈血管發生動脈瘤、狹窄和瘺管形成。其患者伴發顱內動脈瘤有囊狀、梭形，還有一部分夾層動脈瘤。此病人的顱內動脈瘤常與缺血性腦血管病并存，由于血管脆性較正常人高，大大增加了開顱夾閉術和介入栓塞術的風險性。該病伴有顱內動脈瘤的報道例數不斷地增加，有人建議對患有此病的患者進行顱內動脈瘤的篩查。它的病因是負責編碼神經纖維素的基因（NF1）發生突變。神經纖維素中的三磷酸鳥甘激活蛋白（GAP）功能域與細胞中的微管相結合，可能通過影響微管功能來調控包括血管結締組織在內的多種結締組織的形成。

2 多囊腎

多囊腎是一種常染色體顯性遺傳病，發病率在100/10萬左右。該病在多個臟器中出現囊腔包括腎臟、肝臟、胰腺、脾臟、卵巢及精囊;也屬于遺傳性的結締組織疾病，可侵犯脈管系統（動脈瘤以及動脈夾層）、腦膜及心臟的瓣膜等多種結締組織。在顱內動脈瘤、慢性硬膜下血腫、頭頸部動脈夾層、顱內蛛網膜囊腫，顱內動脈肌營養不良多種疾病都已證實與該病有關。據相關文獻報道在尸檢中發現顱內動脈瘤病人中，約25%的人合并多囊腎;但在全部顱內動脈瘤病人中，僅2%～7%伴有多囊腎。該病患者動脈瘤性SAH出現的年齡較早，死亡率偏低;腦動脈瘤首次發現后，經過一段時間，出現新發動脈瘤危險增加。第4號染色體上的基因（PKD2）和第16號染色體上的基因（PKD1）發生突變是85% 該病的發病原因。蛋白質多胱氨酸1和多胱氨酸2分別由基因PKD1和PKD2編碼，他們是完整的膜蛋白，可能在保持結締組織細胞外基質的結構完整性方面起作用。

3 馬方綜合征

馬方綜合征主要表現是骨骼、眼睛，心血管系統、腦脊膜發生改變。動脈夾層和主動脈破裂是此病成人最常見的死亡原因。高挑的身材、細長的手指或腳趾、前胸畸形、異位晶狀體及硬腦膜擴張等都可協助診斷馬方綜合征。其病人伴發顱內動脈瘤有囊狀、梭形和夾層動脈瘤，椎動脈和頸動脈多擴張和扭曲。馬方綜合征與顱內動脈瘤之間的聯系至今未明確證實，文獻報道馬方綜合征患者出現顱內動脈瘤的概率較正常人群明顯升高。馬方綜合征的病因是負責編碼fibrillin-1（FBNl）的基因突變。fibrillin-1是一種糖蛋白，是組成微絲的主要部分，而微絲是組成細胞外基質的主要部分，也分布在如動脈、皮膚等彈力組織中和如眼睛晶狀體等非彈力組織中。有人認為fibrillin-1在維持結締組織的結構完整性上有重要作用。

4 α1-抗胰蛋白酶缺乏癥

據研究發現顱內動脈瘤形成的危險因素之一是蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，動脈壁結構的完整性需要不同種類的細胞外基質蛋白，如彈力蛋白和膠原蛋白。這些蛋白需要蛋白酶降解，蛋白酶抑制劑調節降解過程。α1-抗胰蛋白酶是一種功能強大的抗蛋白酶。α1-抗胰蛋白酶的初級作用對象不是胰蛋白酶，而是嗜中性的彈力蛋白酶。動脈瘤、動脈纖維肌肉發育不良及動脈夾層都與α1-抗胰蛋白酶缺乏有關。有文獻報道在對362例α1-抗胰蛋白酶缺乏癥病人隨訪，發現3例出現動脈瘤性SAH，高于正常人群發病率。α1-抗胰蛋白酶的基因在第14號染色體，攜帶有缺陷型基因的病人，檢測發現α1-抗胰蛋白酶的含量很低。

Ehlers-Danlos綜合征Ⅳ型罕見并診斷困難，是遺傳性結締組織疾病，主要表現在身體的所有部位都可能出現大中型動脈動脈瘤，動脈夾層的破裂出血。多數病人死于動脈瘤破裂引起的并發癥。一些面部和皮膚特征可協助診斷，總結如下：能清晰的看到虹膜周圍鞏膜的大眼睛;小耳垂的耳朵;薄嘴唇;扁鼻子;薄弱的皮膚，很容易受傷形成瘀斑;瘢痕薄而寬。有時候顱內動脈瘤是該病首發形式，必須高度重視，明確診斷，因為該病患者的血管脆性高，輕微創傷可出現嚴重后果。該病的發病原因是負責編碼Ⅲ型膠原的前-α1（Ⅲ）鏈的2號染色體上的基因（COL3A1）突變。這種膠原是組成彈性組織主要部分，在動脈、靜脈，子宮及空腔臟器中廣泛存在。

6 彈力纖維性假黃瘤

彈力纖維性假黃瘤（PXE）是一種影響皮膚、心血管系統和視覺系統中彈力纖維的疾病。發病率在1/10萬。橙黃色丘疹是皮膚損傷的特點，血管樣色素條紋是眼部的典型表現形式。血管狹窄、閉塞和較少見的動脈瘤等疾病是該病在血管系統的主要表現，中等大小的外周動脈常受到侵犯，很少侵犯主動脈，血管受累最常見的癥狀是下肢的間歇性跛行、腹部疼痛、胃腸道出血和高血壓。頸動脈和椎動脈較早出現狹窄和閉塞，顱外動脈也受侵犯，常出現多發腦梗死。早在1957年首次報道了該病合并顱內動脈瘤的病例，以后陸續有相關文獻報道。合并的顱內動脈瘤的部位常在海綿竇內，可導致動眼神經麻痹，出現眼部癥狀而就診;動脈瘤性SAH也是該病的常見并發癥。該病血管系統受侵犯主要與染色體顯性遺傳有關。彈力纖維的異常可能是該病發病原因，但對于分子水平缺陷的研究目前尚不明確。

7 家族性顱內動脈瘤

早在1954年Chambers首次報道了顱內動脈瘤的家族聚集現象，之后又有數百個家庭報道。據文獻報道在發生過動脈瘤性SAH病史的患者中，其一級或者二級家屬中患有顱內動脈瘤的概率是7%～20%。據華盛頓King County研究，結果顯示發生過動脈瘤性SAH的患者家族的SAH發病率幾乎是普通人群的2倍。家族性顱內動脈瘤與非家族性顱內動脈瘤相比，有一下幾個特征：動脈瘤破裂的發生要早，動脈瘤的尺寸偏小，出現新發動脈瘤概率高，死亡率偏高。通過對已經公布的家族譜系進行隔離分析，沒有發現明確的遺傳方式。

顱內動脈瘤的發病機制非常復雜，需要我們繼續努力研究，提高對顱內動脈瘤的認識。

參考文獻

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本文編輯：劉欣悅