中醫藥防治冠心病介入術后再狹窄的研究進展

李洋 白雪 楊思進

【摘要】冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）是目前嚴重危害人類生命健康的疾病，具有高發病率及死亡率，且發病年齡逐漸年輕化。經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的重要手段，但介入術后再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是影響其預后的重要問題。單純使用西藥無法達到理想的治療效果，研究顯示聯合中醫藥治療顯著降低ISR的發生率。本文將對ISR的中西醫發病機制、中醫藥治療情況做一綜述。

【關鍵詞】冠狀動脈支架植入術;支架內再狹窄;中醫藥

【中圖分類號】R259 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2019.04..02

目前對冠心病的治療主要是藥物治療、PCI及冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG），PCI在臨床上廣泛應用，其優點是操作簡易、創傷小、療效顯著。但ISR嚴重影響支架置入術后患者的預后，是PCI領域亟待解決的重大問題。

1 ISR的西醫發病機制

ISR的影像學診斷標準是冠脈支架內或支架后5 mm范圍內血管管腔狹窄程度>50%。ISR的發生發展是一個復雜的病理過程，是血管局部損傷后的一種修復反應，其發生機制包括炎癥反應、血小板沉積、血栓形成、基質沉積、血管彈性回縮、血管重塑、血管平滑肌細胞過度增殖及凋亡減少等。目前普遍認為，再狹窄的主要病理機制是平滑肌細胞的過度增殖。

不同支架類型ISR發生的病理機制稍有不同，羅明華等[1]研究DES置入后1年發生ISR的冠心病患者，發現ISR的病理改變包括新生動脈粥樣斑塊及纖維組織增殖。王鵬等[2]發現在晚期ISR、糖尿病及急性冠脈綜合征患者中，DES發生ISR的重要機制可能是新生粥樣硬化病變，且與支架內血栓、內膜破裂相關。劉小寧等[3]研究表明支架內新生內膜動脈粥樣硬化進展至內膜破裂在金屬裸支架（BMS）和藥物洗脫支架（DES）相關的極晚期支架內血栓（very late stent thrombosis，VLST）病變中都普遍存在，且BMS晚于DES。Chavarria J等[4]發現Absorb生物可吸收支架（BVS）ISR發生率約5.4%，大多在晚期或極晚期，分為局灶性及彌漫性病灶，局灶性多見（67%），位于支架近端，OCT發現其特點為分層增生或新生內膜異質性;而彌漫性病灶的特點為新生AS形成，包括富含脂質斑塊內膜增生、微通道和微血管鈣化。Ishida K等[5]認為BVS支架小梁異常吸收導致ISR，Dalos D[6]認為BVS-ISR是由于病變處發生冠脈痙攣或者心肌橋所致。

現代研究發現ISR的發生與基因的表達有關，Janjanam J等[7]研究發現lmcd1聯合E2F1作為一個在Cdc6表達的激活劑，刺激人血管平滑肌的增殖，從而促進人類動脈粥樣硬化，提示lmcd1在再狹窄的中起作用。Yang F等[8]發現miRNA-22和EVI1是血管平滑肌細胞功能的新型調節劑，尤其在是新生內膜增生方面。He YH等[9]研究發現血清HMGB 2水平與ISR有關。HMGB 2通過活性氧激活促進動脈絲損傷小鼠的內膜增生。Y？ld？r？m E等[10]研究表明Gensini評分、支架直徑、支架長度、LVEF、LDL-C與ISR獨立相關，具有很大程度冠狀動脈疾病的患者應被視為未來支架內再狹窄的候選人。蔡振東等[11]研究發現ISR的獨立危險因素包括低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、超敏C反應蛋白、分叉病變、心肌橋等，ISR的保護性因素包括較大直徑支架、服用他汀類藥物及阿司匹林。

2 ISR的中醫藥研究進展

2.1 支架內再狹窄的中醫病因病機

《素問·痹癥篇》曰：“心痹者，脈不通”。《黃帝內經》曰“邪在心，則病心痛”、“心痹者，脈不通，煩則新下鼓，痹在上氣而喘”。《金匱要略》一書正式提出胸痹這一概念，“師曰：夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”。將其病機歸納為陽微陰弦，即上焦陽氣不足，下焦陰寒內盛。

冠脈支架術后再狹窄仍屬于中醫“胸痹”的范疇，關于ISR的病機，各大醫家有不同的見解。劉玉潔教授[12]認為，ISR主要責之于痰和瘀，早期心氣虛弱，中期多陰血損傷，后期則陰陽氣血俱傷。以心氣受損為本，痰濕瘀血為標。何立人等[13]認為冠心病PCI術后多有“本虛標實，虛實錯雜，痰瘀互結，心脈痹阻”。多虛、多濁、多郁、多痰、多瘀毒是PCI術后再狹窄的病機，治療宜補虛活血、行氣開郁、逐痰祛濕化濁、解毒透邪。鄧老認為[14]，PCI術后病機特點為“本虛為主，兼有邪實”，“氣不足者，邪必湊之”，術后正氣不足，瘀血和痰濁等有形實邪形成，主要是瘀血，再次閉塞脈絡，因此，宜采用益氣活血之法。李慶海[15]認為：冠脈狹窄以本虛標實為主，臨床辨證以痰瘀互結型為多見，且多兼有氣虛、血瘀、郁熱。郭維琴教授[16]認為虛、瘀、熱毒是ISR的病機關鍵，氣虛血瘀、熱毒內結是ISR的重要病機，益氣活血、解毒化結是防治ISR的重要治法。梁超教授[17]認為ISR的病位在血脈，其發病病機仍是“陽微陰弦”，其穩定期是“陽虛陰存”。

2.2 中醫單味藥及提取物的研究

王峰等[18]研究發現水蛭可降低血小板最大聚集率、GMP-140、PF4和D-dimmer，對PCI后ISR有一定防治作用。吳晶魁等[19]發現水蛭可能通過調降血脂，降低TGF-β1水平，從而抑制VSMCs的增殖、促進其凋亡，抑制內膜增厚、減少斑塊形成等環節，進而干預早期AS進程。安小軍等[20]發現長期小劑量服用水蛭、葛根可改善心肌代謝，提高心臟功能，且能提高治療心肌梗死的療效，對預防再發心肌梗死有臨床價值，。楊寶剛等[21]發現使用水蛭治療后一氧化氮（NO）升高，血栓素B2（TXB2）、內皮素-1（ET-1）降低，其可降低冠脈支架術后患者的主要不良心血管事件，機制可能是改善血管內皮功能。

楊雷等[22]發現黃芪提取物可顯著改善大鼠心肌梗死后的血液流變學指標、膠原纖維構成比例和組織病變。閻卉芳等[23]發現黃芪當歸配伍對血管內皮受損后內膜增生具有抑制作用。張瓅方等[24]發現黃芪、丹參配伍提取物可以有效上調血管內皮生長因子及其受體KDR的表達，從而促進心肌梗死大鼠心肌組織中血管新生作用。李思耐等[25]研究發現益氣藥黃芪、黨參可提高心肌梗死后心衰模型心肌復極速度，減少室性心律失常發生率，改善心功能和預后。陳曼莉等[26]研究發現黃芪提取物可顯著改善大鼠心肌梗死后心肌組織的紊亂狀態，促進受損心肌組織中新生血管數量的增加，提高受損心肌組織中血管內皮生長因子、其受體fms樣酪氨酸激酶、Flk1 mRNA和蛋白的表達。彭熙煒等[27]研究發現黃芪和當歸在一定比例范圍配伍時具有抑制血管內膜增生的作用，其中以黃芪：當歸=1：1配伍比例抗血管內膜增生的作用為佳。大量研究發現桂枝能增強心肌收縮力、增加心臟每搏輸出量、增加冠脈血流量、改善冠脈血液循環，具有強心和抗心律失常的作用，能舒張外周血管、改善血液循環，使小血管灌流量增加[28-29]。

2.3 中藥復方制劑

王琳茹等，對70例PCI術后患者觀察90天，結果觀察組（服用益氣化瘀膠囊）在降低血漿hs-CRP和血小板活化標志物CD62p方面而明顯優于對照組（服用安慰劑），大大降低冠心病支架術后再狹窄發生率[30]。孟偉等，觀察60例PCI術后患者，隨機分為對照組（常規西藥）和實驗組（加用防窄化瘀湯口服）各30例，共6個月。結果顯示防窄化瘀湯能顯著減少冠心病支架術后患者ISR的發生率，降低支架術后血清炎癥因子水平，說明益氣活血、解毒化結法對防治ISR有效，其機制可能是抑制支架術后炎癥反應[31]。肖南海等發現瑞舒伐他汀聯合心血通膠囊可顯著改善ISR，有效抑制炎癥[32]。鄒培源等，運用心痛舒方再狹窄發生率顯著降低，說明心痛舒方對冠心病病人PCI術后再狹窄的預防有一定作用[34]。

3 結 語

中醫理論擁有科學的理論體系，中藥具有多靶點、多途徑、副作用小的特點，可照顧到ISR的發病機制及病理生理特點等多個方面。我們應大力發揚中西醫結合，聯合中醫中藥防治ISR，相信未來ISR將不是問題。

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本文編輯：趙小龍