尼可地爾治療非ST抬高型急性冠脈綜合征療效觀察

李 燦，雷 陽

非ST抬高型急性冠脈綜合征包括不穩定性心絞痛及非ST抬高型心肌梗死，是臨床老年患者常見的急危重癥，藥物治療是該病的首選治療手段。目前臨床常用硝酸酯類藥物進行治療，但硝酸酯類藥物易誘發頭痛，且長期應用易產生耐藥性。尼可地爾(nicorandil，NCR)是第一個應用于臨床的鉀通道開放劑，通過間接阻斷鈣離子通道來舒張血管平滑肌，且能減少ATP 消耗，可以改善微循環，具有保護心肌、改善心功能作用，且具有對外周血管影響小、無耐藥性等優點[2,3]，目前廣泛應用于治療穩定型心絞痛。目前臨床已有關于NCR 治療不穩定型心絞痛的報道[4]，為探討NCR治療非ST抬高型急性冠脈綜合征的療效及安全性，本研究通過采用硝酸甘油和NCR對比治療，觀察其療效及不良反應，旨在為臨床研究提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-10至2019-01我院心血管內科收治的老年非ST抬高型急性冠脈綜合征患者170例。納入標準：(1) 年齡60～75歲；(2)冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)或冠狀動脈CT血管造影(coronary CT angiography，C-CTA)、心電圖等檢查結果診斷為非ST抬高型急性冠脈綜合征患者，病程≤2周;(3)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重肝腎疾病、明顯低血壓或休克、肥厚梗阻性心臟病、急性心肌梗死;(2)嚴重出血傾向、青光眼、既往有NCR或單硝酸異山梨酯過敏者。隨機分為硝酸甘油組和NCR組。硝酸甘油組86例，男45例，女41例；年齡60～74歲，平均66.7歲；合并疾病，高血壓20例，糖尿病10例，心力衰竭7例。NCR組84例，男34例，女50例；年齡61～72歲，平均65.8歲；合并疾病，高血壓28例，糖尿病7例，心力衰竭4例。兩組患者性別、年齡、病程及合并疾病比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均予以抗血小板、調脂等常規治療，抗血小板治療：口服氯吡格雷[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20130083]100 mg ， 1次/d；阿司匹林[賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20171021]100 mg ，1次/d；口服瑞舒伐他汀(國藥準字J20120006)10 mg， 1次/d。硝酸甘油組加用硝酸甘油20 μg/min輸液泵靜脈泵入，每日滴注25 mg，20 h內滴完；NCR組加用NCR靜脈滴注(北京四環科寶制藥有限公司，生產批號19040333)，以2 mg/h為起始劑量，每日滴注12 mg，6 h內滴完。兩組均連續治療7 d。

1.3 觀察指標及評價標準 1周后觀察兩組患者的臨床療效、心絞痛發作頻率及心電圖ST 段壓低幅度。參照《心血管系統藥物臨床研究指導原則》評定治療效果。(1)顯效：心絞痛不再發作或發作次數和持續時間較治療前減少>80%，疼痛程度也明顯減輕，心電圖見下移的ST段明顯改善或恢復正常；(2)有效：心絞痛發作次數和持續時間減少50%～80%，疼痛程度有所減輕；心電圖見壓低的 ST段回升≥0.05 mV，但未恢復至正常水平，主要導聯T波變淺≥50%或由低平轉為直立；(3)無效：心絞痛發作次數和持續時間減少<50%，甚至加重，疼痛程度無減輕，心電圖顯示無改變或缺血程度加重。有效率=(顯效+有效)/總例數 × 100%。觀察并記錄治療1周后出現頭痛、頭暈、低血壓(收縮壓<110 mmhg[4])、室性心動過速、惡心嘔吐、上腹不適、皮疹過敏、貧血、血小板減少及肝腎功能異常等情況。隨訪3～6個月對兩組復發心絞痛情況進行對比分析。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0軟件進行數據分析，計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 治療1周后，兩組心絞痛發作頻率與 ST 段壓低幅度均較入院前明顯緩解，NCR組顯效率(59.5%)明顯高于硝酸甘油組(19.8%)，差異有統計學意義(P<0.05)，NCR組無效率明顯低于硝酸甘油組，差異有統計學意義(P<0.05)。NCR組治療總有效率97.6%，硝酸甘油組總有效率為73.3%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組心絞痛患者治療1周后療效對比 (n;%)

2.2 不良反應發生情況 NCR組不良反應總發生率為53.6%，明顯低于硝酸甘油組的84.9%，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。發生皮疹患者立即停藥后好轉，其余不良反應經對癥處理后均明顯緩解。心率過速患者口服穩心顆粒后緩解，頭痛頭暈明顯者口服阿司匹林腸溶片治療，嘔吐明顯者肌內注射胃復安緩解，上腹不適患者口服奧美拉唑腸溶片后緩解；血肌酐升高和尿蛋白陽性患者經低鹽飲食及對癥處理后恢復正常。

表2 兩組心絞痛患者治療期間不良反應對比 (n;%)

2.3 隨訪 170例患者均獲隨訪，時間3～6個月。NCR組僅2例復發心絞痛，硝酸甘油組16例復發心絞痛，兩組對比差異有統計學意義(P<0.05)，均于治療后2～4個月復發，經再次入院治療后好轉。

3 討 論

3.1 NCR治療的優勢 目前，藥物治療仍是老年非ST抬高型急性冠脈綜合征的首選治療方法，常規通過抗血小板、抗凝、調脂等來改善其預后。其中最常用的是硝酸酯類藥物，易誘發老年患者頭痛等神經系統癥狀，另外老年患者很難在短時間內糾正冠脈供血，且長時間、大劑量應用硝酸酯類藥物容易產生耐藥[3，4]。有研究發現，在非ST抬高型急性冠脈綜合征發病機制中，除斑塊不穩定、血小板聚集等因素外，冠脈痙攣也是重要的參與因素[5]。NCR是緩解穩定型心絞痛癥狀的有效藥物，作為首個應用于臨床的ATP敏感的鉀通道開放劑，能有效解決上述問題[6-8]，具有以下優勢：(1)除具有類硝酸酯的作用，還兼有開放鉀離子通道的作用，可持續24 h發揮對心肌的抗缺血保護[9]，且不會發生耐藥性；(2)可擴張不同直徑冠狀動脈[10]，且能改善微血管供血，避免了直徑<100 μm的冠狀動脈由于缺乏硝酸酯轉化酶而不能發揮硝酸酯類藥物擴張血管作用的不足[11,12]；(3)對無明顯冠狀動脈狹窄，卻因冠狀動脈末端小血管流速緩慢等問題而發生急性冠脈綜合征的患者，能有效緩解其心絞痛癥狀[13，14]。本研究采用NCR治療老年非ST抬高型急性冠脈綜合征結果發現，治療1周后兩組心絞痛發作頻率與 ST 段壓低幅度均較入院前明顯緩解，NCR組顯效率明顯高于硝酸甘油組，差異有統計學意義。NCR組2例(2.4%)無效患者均為用藥后出現過敏反應后立即停藥者，硝酸甘油組有23例(26.7%)無效患者均為產生耐藥性者，NCR的總有效率達97.6%，明顯高于硝酸甘油組的73.3%，差異有統計學意義，證明NCR對緩解心絞痛癥狀具有優勢且耐藥性較低。

3.2 NCR不良反應的防治及隨訪 本研究發現，NCR組不良反應總發生率為53.6%，明顯低于硝酸甘油組的84.9%。兩組患者治療后頭暈頭痛的發生率最高，可能與外周血管擴張有關，經服用阿司匹林腸溶片后癥狀緩解。對于消化系統并發嘔吐的患者，可能與藥物刺激引起胃酸分泌過多有關，建議肌內注射甲氧復方磺胺，同時服用奧美拉唑腸溶片，減少對胃黏膜的刺激。Takahide等[15]研究發現，持續靜脈注射48 mg NCR能減少經皮冠狀動脈介入治療術后血清肌酐和血清胱抑素C的升高，降低腎小球濾過率，說明NCR對腎功影響較小，NCR組有2例出現血肌酐升高及尿蛋白一過性陽性，2例出現腎功異常，均經低鹽飲食及對癥處理后恢復正常[16]。所以在用藥期間應密切觀察不良反應，一旦出現異常，立即停藥，并采取適當的應對措施。本研究對170例均獲隨訪，時間3～6個月。NCR組僅2例復發心絞痛，硝酸甘油組16例復發心絞痛，均于治療后2～4個月內復發，經再次入院治療后好轉，說明應用NCR遠期療效較好，不易產生耐藥性。

綜上所述，NCR應用于非ST抬高型急性冠脈綜合征患者的治療，臨床療效好，不良反應發生率低，值得臨床推廣應用。但本研究觀察時間較短，對患者的遠期療效及不良反應評價有一定的局限性，在今后的研究中應擴大樣本并加強對NCR的長期療效的監測，為臨床用藥提供更客觀的依據。