血必凈聯合烏司他丁治療燒傷膿毒癥臨床療效的系統評價

彭德明

（南開大學附屬醫院天津市第四醫院，天津 300222）

燒傷是常見的創傷之一，嚴重燒傷患者早期多伴有嚴重的體液喪失及血容量不足，極易導致低血容量休克、感染性休克等燒傷休克[1]。而膿毒癥是嚴重燒傷和大面積燒傷患者多器官功能障礙綜合征（MODS）死亡的主要因素，其發病率可達20%～43%，病死率則高達15%～35%[2]。因此，如何有效預防和干預是改善嚴重燒傷合并膿毒癥患者預后、降低病死率的關鍵。血必凈是王今達教授以古方血府逐瘀湯為基礎精煉出的靜脈制劑，具有降低內毒素及炎性介質水平、保護血管內皮細胞、調節免疫功能等功效，可有效治療由細菌、內毒素、炎癥介質引發的全身炎癥反應、膿毒血癥和MODS等多種疾病[3]。烏司他丁（UTI）是一種由人尿液中提取和精制的內源性糖蛋白，可以有效促進酶的降解；UTI能夠抑制炎

性因子的大量釋放，降低患者的血黏滯度，清除氧自由基，改善休克狀態，減少缺血再灌注損傷。目前，血必凈和UTI在臨床上被廣泛應用于燒傷膿毒癥的治療，療效顯著，但該聯合方法治療燒傷膿毒癥患者是否有效并改善預后尚不能最終定論。本研究收集并納入現有血必凈聯合UTI治療燒傷膿毒癥的隨機對照試驗（RCT）采用Meta分析方法，對凝血功能及對內毒素和炎癥因子的清除作用兩方面進行評價，以期為該聯合用藥方法提供決策等客觀依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準及排除標準

1.1.1 研究類型 文獻語種限定為中文及英文的已發表的RCT。

1.1.2 研究對象 納入標準：1）患者燒傷總面積＞30%總體表面積（TBSA）或III度燒傷面積≥20%TBSA，性別不限。2）符合2011年國際膿毒癥會議定義的診斷標準和2012年嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南。3）均經知情同意和醫學倫理會審核通過。4）初次治療且近期未服用本研究以外可能影響結果的治療藥物。排除標準：1）對受試藥物過敏者。2）妊娠或生理期者。3）患有精神疾病不能配合治療者。4）合并嚴重肝腎功能障礙者。5）未遵醫囑而退出該研究者。

1.1.3 干預措施 治療組：常規予以抗燒傷休克、抗感染、營養支持等治療，在相應常規治療的基礎上采用血必凈聯合UTI治療；對照組：單用上述同治療組常規治療措施，或加用治療組同等劑量的血必凈或者UTI。創面均常規清創及換藥治療，觀察期內未予手術干預。

1.1.4 文獻排除標準 1）重復發表的文獻。2）非中英文文獻。3）無法獲取原文的文獻。4）與研究對象納排標準不符的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網、萬方數據庫和維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane library、EMbase、SpringerLink 數據庫中關于血必凈聯合UTI治療燒傷膿毒癥臨床療效的RCT。檢索時間均選取為各數據庫從建庫至2018年4月，檢索語種限定為中文或英文。中文檢索詞為“燒傷”“膿毒癥”“血必凈”“烏司他丁”，英文檢索詞為“burn”“sepsis”“Xuebijing”“Ulinastation”。同時查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的RCT。

1.3 質量評價 由2名研究者嚴格按照納入標準進行文獻篩選、質量評價、數據提取、校對等。納入文獻的質量評價參照Cochrane風險偏倚評價分級標準等。

1.4 數據提取 數據提取采用自制Excel表格，主要內容：1）研究基本信息：納入研究的編號、作者等。2）試驗設計和樣本量。3）干預措施：藥物名稱、劑量和給藥時間。4）療效判定指標：均為患者入院后第7天檢測所得相關炎性因子指標 [降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、IL-10、脂多糖（LPS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]和凝血指標[凝血酶原時間（PT）、活性部分促凝血酶原激酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D 二聚體（DD）]。對于連續性變量指標分別提取各組試驗前后效應值的均數和標準差。

1.5 統計學方法 使用RevMan 5．3軟件，對提取后的連續型變量數據采用標準均數差為效應量，區間估計則使用95%置信區間作系統評價。二分類資料采用風險比（RR）表示效應值，連續性資料采用均數差（MD）或標準均數差（SMD）表示效應值，均給出95%可信區間（CI）。采用χ2檢驗檢測納入文獻的異質性，當檢驗結果顯示P＞0．10且I2＜50%時采用固定效應模型進行合并分析，表明納入研究具有同質性，采用固定效應模型；反之，當檢驗結果顯示P＜0．10且I2＞50%時，表明納入研究間存在異質性，應進一步分析、查找異質性的來源，排除明顯的異質性后采用隨機效應模型，明顯異質性應用敏感性分析或亞組分析或描述性分析進行處理，P＜0．05表示差異有統計學意義。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2 結果

2.1 檢索結果 初檢共檢測相關中文文獻57篇，進一步閱讀文獻摘要及全文，初步納入RCT文獻12篇。依據納入和排除標準篩除，最終納入RCT文獻9篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究 文獻均為中文期刊發表文獻，共有609例患者，其中治療組308例，對照組301例。最小樣本量20例，最大樣本量52例。試驗組中血必凈（天津紅日藥業集團，100mL）的劑量為50～100mL，UTI（廣東天普生化醫藥股份有限公司，40萬U）的劑量為10萬～20萬U，均符合藥物常規治療用量。

2.3 質量評價 納入研究中均提及“隨機”方法進行樣本分組，其中5個研究[4-8]采用隨機數字表法，其余研究[9-12]未描述隨機方法。所有納入文獻均未提及盲法以及分配方案隱藏，均提及失訪及退出情況：治療期間均無病例死亡事件，方法學質量評價采用Cochrane風險偏倚評價質量評價。

表1 納入研究的基本情況Tab.1 Basic information for inclusion in the study

2.4 Meta分析結果

2.4.1 PCT變化 共納入3個提供了PCT數據的研究，共包括209例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P＜0．000 01，I2=97%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI未明顯改善患者PCT水平，兩組間差異無統計學意義[SMD=-1．70，95%CI（-3．65，-0．26），P=0．09]。見圖 2。

2.4.2 CRP變化 共納入6個提供了CRP數據的研究，共包括398例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P＜0．000 01，I2=97%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯降低并改善患者CRP水平，兩組間差異具有統計學意義[SMD=-2．94，95%CI（-4．54，-1．33），P=0．000 3]。見圖 3。

2.4.3 IL-6變化 共納入7個提供了IL-6的數據的研究，共包括493例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P＜0．000 01，I2=95%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯降低并改善患者IL-6水平，兩組間差異具有統計學意義[SMD=-3．52，95%CI（-4．72，-2．33），P＜0．000 01]。見圖 4。

圖2 兩組患者PCT的Meta分析結果Fig.2 Meta-analysis results of PCT of patients between two groups

圖3 兩組患者CRP的Meta分析結果Fig.3 Meta-analysis results of CRP of patients between two groups

圖4 兩組患者IL-6的Meta分析結果Fig.4 Meta-analysis results of IL-6 of patients between two groups

2.4.4 LPS變化 共納入4個提供了LPS數據的研究，共包括209例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P=0．000 3，I2=84%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯降低并改善患者LPS水平，兩組間差異具有統計學意義[SMD=-1．00，95%CI（-1．68，-0．316），P=0．004]。見圖 5。

2.4.5 TNF-α變化 共納入6個提供了TNF-α數據的研究，共包括403例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P＜0．000 01，I2=92%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI未明顯降低并改善患者TNF-α水平，兩組間差異無統計學意義[SMD=-1．71，95%CI（-2．55，-0．86），P＜0．000 01]。見圖 6。

2.4.6 IL-10變化 共納入2個提供了IL-10數據的研究，共包括155例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P=0．11，I2=61%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯降低和改善患者IL-10水平，兩組間差異具有統計學意義[SMD=-0．56，95%CI（-1．11，-0．02），P=0．04]。

2.4.7 PT變化 共納入2個提供了PT數據的研究，共包括155例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P=0．007，I2=86%），敏感性分析不明顯，采用隨機效應模型綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯延長患者PT時間水平，兩組間差異具有統計學意義[SMD=1．54，95%CI（0．52，2．56），P=0．003]。

圖5 兩組患者LPS的Meta分析結果Fig.5 Meta-analysis results of LPS of patients between two groups

圖6 兩組患者TNF-α的Meta分析結果Fig.6 Meta-analysis results of TNF-α of patients between two groups

2.4.8 APPT變化 共納入2個提供了APTT的數據的研究，共包括155例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P=0．98，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯延長患者APTT時間水平，兩組間差異具有統計學意義[MD=4．88，95%CI（3．29，6．46），P＜0．000 01]。

2.4.9 FIB 共納入2個研究，共計155例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P=0．65，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯降低患者FIB水平，兩組間差異具有統計學意義[MD=-1．50，95%CI（-1．72，-1．28），P＜0．000 01]。

2.4.10 D-D 共納入2個研究，共計155例患者。異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（P=0．99，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量綜合分析結果顯示，血必凈聯合UTI明顯降低患者D-D水平，兩組間差異具有統計學意義[MD=-146．16，95%CI（-171．40，-120．92），P＜0．000 01]。

3 討論

燒傷是臨床常見的創傷之一，嚴重燒傷患者由于伴有體表大面積或深度燒傷后皮膚缺損，多伴有嚴重的體液喪失及血容量不足。同時劇烈的燒傷應激可導致患者體內大量兒茶酚胺釋放，進一步收縮血管，導致全身臟器供血不足乃至缺血狀態，進而可導致燒傷休克。同時嚴重燒傷后可激活單核/巨噬細胞系統、伴隨皮膚感染、腸道毒素移位等因素，誘發多種以及炎性遞質/促炎細胞因子大量釋放，極易導致全身性炎癥反應，進而演變成燒傷膿毒癥、MODS、凝血功能障礙、彌散性血管內凝血（DIC）等嚴重并發癥。因此對嚴重燒傷膿毒癥患者采取調節細胞因子、防治凝血功能障礙的綜合治療手段具有極為重要的意義。

從中醫理論的角度來說，燒傷可導致患者體內津液大量耗損，進而發展為氣滯血瘀、氣虛血虧。重度燒傷患者早期治療上往往以活血化瘀、調補氣血、養陰生津并重。近年來大量研究表明血必凈注射液具有拮抗燒傷膿毒癥患者細菌毒素、降低內毒素水平、調節免疫反應及抑制炎癥介質釋放、可減輕過度炎性反應對機體各臟器功能的損害；改善微循環、清除氧自由基保護血管內皮細胞等作用。UTI是近年來臨床廣泛應用及研究的一種非特異性的抗炎藥物，可有效調控燒傷膿毒癥患者炎性介質，并拮抗炎癥因子介導的全身炎性反應，抑制白細胞的粘附；改善凝血功能，減少血循環微血栓形成，進而改善微循環狀況和組織器官灌注，保護機體免疫力。

本研究共納入RCT中文文獻9篇，Meta分析結果顯示，與僅應用常規治療的對照組相比，應用血必凈+UTI注射液聯合常規治療的治療組患者CRP、IL-6、IL-10、LPS、TNF-α 等炎性因子水平均明顯降低，說明該聯合方法可有效清除體內毒素、抑制炎性因子釋放、保護內皮細胞、改善患者感染癥狀；PT、APTT均顯著延長，FIB與D-D水平均明顯降低，分析其原因可能為該聯合用藥方法能夠明顯改善紅細胞變形性、剛性，抑制紅細胞聚集，減少微血栓，增加纖維蛋白活性，降低血液黏度，改善組織微循環，從而逆轉和阻斷休克的發展。

綜上所述，對嚴重燒傷膿毒癥患者采取常規抗燒傷休克、營養支持以及抗感染等治療基礎上使用血必凈與UTI聯合用藥方法，其臨床療效安全可靠。但本研究部分指標存在異質性情況，納入文獻均為數據庫已發表文獻，灰色文獻等未能獲取，存在偏倚，同時納入文獻均為國內開展的研究，也存在一定地域限制。另外，本研究樣本量較小，納入研究質量一般，仍需進一步觀察、應用和設計大樣本多中心的RCT加以證實其臨床療效。