系統免疫炎癥指數預測老年卒中病人溶栓后出血轉化的價值

楊丹丹 蔣琳芝 李麗燕 耿德勤 李雷

靜脈溶栓治療(intravenous thrombolytic therapy, IVT)是促進急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)病人血管再通的最佳治療方式,但同時也增加了病人溶栓后出血轉化(hemorrhagic transformation, HT)的概率［1］。HT是指在梗死區同時并發出血,其在AIS病程中自然發生,也是IVT后的危重并發癥,疾病后期病人殘疾率和死亡率增高,老年病人尤甚。因此,探索一種簡便易測的診斷生物標志物,用于評估AIS靜脈溶栓后HT的發生風險,對進一步提高病人的康復具有重要意義。

眾所周知,炎癥反應和免疫狀態在腦梗死疾病進程中發揮重要的作用。系統免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index, SII)是一種新型炎癥標志物,已被作為多種癌癥的血清標志物,也可反映腦卒中及冠心病病人的預后［2］。目前,國內對于SII與老年AIS病人IVT后HT及短期功能預后的相關性尚未進行充分討論。本文旨在探討SII對老年AIS病人溶栓后發生HT的預測價值,及SII與病人卒中后3個月功能預后的相關性,以期為臨床醫師診療時提供合理有效的干預手段,警惕HT的發生。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選擇2019年8月至2022年2月徐州醫科大學附屬醫院收治的347例AIS病人,其中男228例,女119例,年齡60～93歲,平均(70.12±7.71)歲。納入標準：(1)年齡≥60歲;(2)符合AIS診斷標準［3］,經頭顱CT/MRI確診;(3)發病至溶栓時間(OTT)≤4.5 h;(4)溶栓后24 h內復查頭顱CT,以評估HT是否發生;(5)臨床資料完整。排除標準：(1)接受橋接治療者;(2)嚴重肝腎功能損傷、各種癌癥、自身免疫系統疾病、有感染或使用抗生素者。本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準(XYFY2022-KL234-01)。

1.2 IVT及HT評估 所有病人溶栓前行頭顱CT檢查診斷AIS并排除出血。選用基因重組型纖溶酶原激活劑阿替普酶(rt-PA)(德國Boehringer Ingelheim制藥公司生產)溶栓治療,輸注總劑量按病人0.9 mg/kg計算,最大溶栓劑量不超過90 mg,首先靜脈推注總劑量的10%,時間控制在1 min內,然后將剩余90%溶入0.9%氯化鈉溶液,持續靜脈滴注60 min。溶栓后24 h復查CT/MRI,若病人有病情惡化及時復查頭顱CT/MRI,HT定義采用《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》診斷標準［4］。

1.3 研究方法 收集病人性別、年齡、BMI、OTT,臨床檢驗指標如溶栓前血糖、血壓、NHISS評分、WBC、中性粒細胞(NEU)、淋巴細胞(LYM)、PLT、Hb、白蛋白(ALB)、TC、TG,既往病史［高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)］。根據溶栓后24 h CT/MRI復查結果評估HT,分為HT組(52例)和無出血轉化(NHT)組(295例),比較2組的臨床資料。對病人進行3個月的電話及門診追蹤,采用改良Rankin量表(mRS)進行評分,mRS>2分為預后不良,mRS≤2分為預后良好。計算SII=NEU/LYM×PLT。根據SII預測HT的ROC曲線最佳截斷值721,將SII分為高SII組和低SII組。

2 結果

2.1 HT組與NHT組基線資料比較 HT組合并心房顫動(房顫)、糖尿病比例,TOAST分型為CE的比例,入院血糖、NIHSS評分、OTT、WBC、NEU計數、SII均高于NHT組,LYM和ALB水平低于NHT組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 HT組與NHT組的一般資料比較［M(P25,P75)］

2.2 高SII組與低SII組臨床資料比較 高SII組短期預后不良率高于低SII組(66.7%比23.1%,P<0.001);2組在高血壓、糖尿病、房顫史、HT、TOAST分型(SAA、LAA、CE)比例,NIHSS評分、WBC、NEU、LYM計數等方面差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 高SII組與低SII組臨床資料比較［M(P25,P75)］

2.3 溶栓后HT相關因素的Logistic回歸分析 以是否發生HT作為因變量,將表1中單因素分析有統計學意義的指標作為自變量納入Logistic回歸模型。結果顯示,OTT、入院NIHSS評分、糖尿病、SII與HT發生獨立相關。高SII組發生HT的風險是低SII組的6.65倍。見表3。

表3 溶栓后HT的多因素Logistic回歸分析

2.4 SII對老年AIS溶栓病人發生HT的預測價值 ROC曲線顯示,SII預測HT的AUC為0.784(95%CI：0.715～0.853),最佳截斷值為721.00,敏感度為73.1%,特異度為70.5%,見圖1。

圖1 SII診斷老年AIS溶栓病人發生HT預測價值的ROC曲線

2.5 SII與mRS評分的相關性 使用RCS模型評估炎癥免疫指標SII和3個月后mRS評分數據的分布,結果顯示溶栓后短期預后不良與SII水平呈劑量依賴關系。見圖2。

圖2 老年AIS溶栓病人SII與3個月后mRS評分的相關性

3 討論

本研究共納入行IVT的老年AIS病人347例,IVT后HT的發生率為15%。在調整了房顫、糖尿病、入院血糖、NIHSS評分、OTT等混雜因素后,SII與HT仍獨立相關,高SII是接受IVT的老年AIS病人發生HT的獨立危險因素。Hou等［5］前瞻性納入發病<24 h的缺血性腦卒中病人,并根據四分位數將SII分為4個亞組,研究發現SII與卒中病情嚴重度獨立相關。本文高SII組與低SII組的NIHSS評分差異亦有統計學意義［7.0(4.00,11.00)分比5.00(3.00,8.00)分,P<0.001］。

單因素分析發現,HT組WBC、NEU計數顯著高于NHT組,而LYM計數低于NHT組,指標的變化考慮與以下機制相關。目前認為HT發生的病理機制包括缺血-再灌注損傷、凝血功能障礙和血腦屏障(blood brain barrier, BBB)破損等［4］。缺血環境誘導局部發生免疫炎癥反應,產生炎癥因子,從而增加BBB的通透性［6-7］。IVT治療可能改變WBC的功能或遷移,可迅速動員NEU和T細胞在腦血管系統中積聚［8］。NEU聚集進一步促進基質金屬蛋白9(MMP-9)的表達,加重腦血管內皮細胞的損傷及rt-PA相關HT的發生［9-10］。許多研究表明,LYM有助于炎癥的愈合和修復［11］。LYM中的Treg細胞通過釋放抗炎細胞因子如IL-10等,對神經細胞具有保護作用［12］。卒中后產生復雜神經激素反應,導致LYM減少,進一步加劇了缺血性損傷［13］。AIS釋放的炎性細胞因子可能導致PLT功能異常,PLT活化后還可以改變P選擇素或CD40的表面表達,促進PLT與WBC聚集在一起,并加重血栓炎癥,阻礙AIS的恢復［14-15］。

上述一系列反應與炎癥密切相關,SII是結合血清PLT、NEU和LYM計數獲得,可以更加廣泛地反映機體內炎癥和免疫之間是否平衡。Weng等［16］研究發現,SII與接受IVT的成年急性卒中病人3個月的結局獨立相關。本研究主要針對IVT的老年人群,以ROC曲線測定SII的最佳截斷值721,分為高SII組和低SII組。高SII組短期預后不良發生率明顯高于低SII組(66.7%比23.1%,P<0.001)。同時RCS曲線也顯示老年病人溶栓后短期預后不良與SII水平呈劑量依賴關系。所以,SII可識別老年AIS病人IVT后的短期功能預后不良增加的風險。

近年來,由于溶栓治療被更多的病人接受,對溶栓結局的影響研究也日益變多［17-18］,但當影像學發現出血征象時,病人已有癥狀出現,因此尋找簡單有效的生物學指標用于評估卒中溶栓后發生HT的風險及預后情況,顯得更為緊迫。本研究結果顯示,SII預測老年AIS病人溶栓后HT的AUC為0.784(95%CI：0.715～0.853),最佳截斷值為721.00,靈敏度為73.1%,特異度為70.5%,表明SII可作為預測HT發生風險的簡易指標。

綜上所述,SII與HT的發生密切相關,因單個指標易被年齡、身體狀況及其他等因素影響,SII作為一種較全面的炎癥指標,從免疫功能和炎癥水平考慮,可以更綜合地反映機體的炎癥狀態,有望成為預測老年AIS病人IVT后HT發生風險的參考指標。SII可以通過血常規檢驗輕易獲得,這便于臨床醫師在診療時調整相應的治療方案,盡可能地減少AIS病人溶栓后HT的發生。

本研究具有一定的局限性,首先,本研究是單中心研究,樣本量小,HT比例低,男性比例偏大,這可能導致一定程度上的選擇偏倚;其次,本研究僅收集了入院時的SII,未充分考慮疾病發展進程中指標的動態變化與AIS病人的相關性。因此,今后應設計更進一步的研究,探討病程中的動態指標變化對IVT后HT的影響。