擴散頻譜成像在中樞神經系統的應用

梁麗紅， 雷益， 呂貴文

擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging,dMRI)是一種對水分子自然擴散運動較為敏感的磁共振成像技術，由于可以顯示以前的成像方法無法分辨的微觀組織學結構而受到廣泛應用[1]。在中樞神經系統大腦白質研究中最常用的成像方式是擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[2-4]。DTI基于高斯模型，其優點是獲得簡單、采集時間較短，但由于算法的不足和空間分辨率不足，部分容積效應突出，導致無法精確追蹤出白質內的交叉纖維。為了更好的顯示復雜纖維束的特點并準確判斷纖維束的走向，擴散頻譜成像(diffusion spectrum imaging,DSI)有效彌補了擴散張量算法的不足。DSI是基于無模型多b值多方向的q空間的成像技術[5]，與DTI相比，DSI具有高角度和空間分辨率，可精確顯示神經纖維交叉、纏繞、分段、終止等細微連接。DSI已經被證實具有解決纖維交叉的能力[6-9]。DSI可揭示大腦復雜的網絡連接及生物組織的微觀結構，使其成為目前中樞神經影像中的研究熱點。

DSI的基本原理及主要參數

DSI基于q空間衰減回波信號與水分子擴散概率密度函數(probability density function，PDF)的傅里葉關系，通過在笛卡爾網格上對序列進行多方向掃描，獲得數百幅擴散加權圖像。q空間數據進行傅里葉反變換得到每體素的纖維方向的PDF，PDF表示體素中的平均自旋位移的密度。為了使二維圖像的可視化成為可能，通過對PDF的徑向積分，得到水分子擴散的方向分布函數(orientation density function，ODF)，纖維追蹤成像通過ODF的局部極大值的方向推斷出局部纖維方向，重建并顯示纖維通路。

DTI的主要定量指標有分數各向異性(fractional anisotropy，FA)，而DSI主要定量指標為廣義分數各向異性(generalized fractional anisotropy,GFA) 與FA高度相關，反映組織內水分子擴散方向的差異性。在中樞神經系統中，GFA能較FA值精確而敏感的反映軸突或髓鞘的完整性，當軸突損傷、脫髓鞘、水腫或炎癥，GFA值下降。DSI本身是一種基于體素的重建模型，在顯示復雜纖維束走行的方法中，DSI重建只是其中的一種，DSI數據常見的重建模型還有一般q采樣(generalized q-sampling,GQI)模型。GQI除了可以得到GFA，還可以得到定量各向異性(quantitative anisotropy,QA)[10]、標準化定量各向異性(normalized quantitative anisotropy,NQA)和各向同性擴散成分(isotropic diffusion component,ISO)等指標。QA與GFA都表示纖維各向異性程度，但由于GQI模型提取了“ISO”的各向同性度量來模擬水腫，ISO代表由腦脊液或背景各向同性擴散(例如細胞內或細胞之間的擴散)，所以QA能更可靠、更針對纖維自身的變化，受炎癥和水腫的影響較小，更加突出反映軸突或髓鞘的完整性。

DSI對中樞神經系統微觀解剖結構的顯示

Granzier等[11]研究首次證明DSI纖維束成像能夠揭示人體內復雜小腦網絡結構，研究使用DSI無創性可視化人類小腦回路。研究表明DSI可用于描述小腦疾病中發生的解剖破壞，有可能為神經和精神疾病的病理生理學帶來新的見解，并為小腦疾病的解剖及白質連接提供生物標志物。

除了對于小腦結構的探索，大腦半球間或半球內纖維的連通性在維持正常的認知功能和行為方面起著至關重要的作用。Meng等[12]通過DSI纖維束成像的方法分析1～24歲的獼猴大腦跨胼胝體連接強度隨年齡增長的變化情況，結果發現大多數額葉皮層區域，包括背側和腹側前額葉前部、前運動皮質和運動皮質的跨胼胝體連接都隨著年齡的增長表現出明顯的變化，這些結果揭示了獼猴從嬰兒期到成年，大腦不同皮質區域跨胼胝體連接的年齡相關進化模式，可能對評估人類發育和衰老過程中相關皮質區域的功能缺陷或改變具有重要意義。

丘腦前額束(thalamic-prefrontal peduncle,TPP)是連接丘腦和前額葉皮質的纖維束，但其結構定義和功能仍存在爭議，傳統的DTI的研究盡管已經對TTP的連接軌跡做了大致的描述，但限于對復雜纖維的顯示，未能揭示TPP精細的連接模式及精確的皮質連接區域，Sun等[13]采用DSI重建了TPP的連接軌跡和空間關系，研究發現TPP將丘腦與同側前額葉從內側到外側逐層連接，并確定了其在前額葉皮質及在丘腦的連接區域，為TPP的微觀組織結構的提供了細節顯示，可能有助于未來的研究以及更好地理解TPP在人腦中的功能作用。

了解大腦解剖結構是認識中樞神經系統各種疾病發生的基礎，DSI提供了一種可精確揭示大腦白質纖維復雜多樣連接形式的技術，對了解各種中樞神經系統疾病的發病機制、臨床表現和診斷及治療均有重大意義。

DSI在中樞神經系統常見疾病的應用

由于DSI可以更好的顯示復雜纖維，較長的掃描時間限制其在臨床的應用，所以先前研究主要在技術改進以及在大腦復雜的微觀解剖結構的顯示上應用較多。隨著現在MR硬件的發展、掃描時間的縮短，以及 DSI在顯示微觀組織結構上的準確性、 纖維束示蹤上的可靠性，它已經被逐漸應用在一些臨床疾病研究中。

1.在精神障礙性疾病上的應用

精神障礙性疾病是指在各種生物學、心理學以及社會環境因素影響下，大腦功能失調導致認知、意志、情感和行為等精神活動出現不同程度障礙為臨床表現的疾病。隨著結構及功能磁共振成像技術的發展，發現常見的精神障礙性疾病(如小兒多動癥、精神分裂癥、自閉癥等)患者存在腦區功能連接及腦網絡結構等方面的異常。

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是學齡期兒童最常見的神經發育障礙性疾病，認知缺陷是導致ADHD患兒學業等社會功能缺陷的重要原因。Chiang等[14]利用DSI發現ADHD組和正常對照組的執行功能和纖維束顯微結構特性之間表現出不同關聯模式，ADHD組的執行功能，包括組織能力、持續注意、認知抑制和規劃能力等較正常對照組差，同時控制這些功能的神經纖維束(左側額葉皮質紋狀體束、左上縱束、左弓狀束和右扣帶束)GFA值也較正常人低，他們進一步對患有ADHD患者未受影響的兄弟姐妹做了遺傳相關性研究[15]，發現ADHD患者在上縱束、皮質脊髓束、胼胝體的GFA值與正常對照組存在顯著差異，而ADHD患者未受影響的兄弟姐妹在這些纖維束的GFA值介于ADHD組和正常對照組之間，并與ADHD癥狀、持續注意力和工作記憶呈顯著相關性，提示ADHD存在潛在的家族遺傳風險。

言語性幻聽是精神分裂癥的主要診斷特征之一，先前的DTI研究已經表明精神分裂癥患者言語性幻聽與語言網絡的結構和功能改變有關，但是其網絡結構和功能改變的方式以及這些改變之間的相關性仍然不清楚。Wu等[16]利用DSI基于纖維束成像的方法重建了大腦背、腹側通路，并結合語言任務態功能磁共振成像獲得18名精神分裂癥患者和18名匹配的正常健康人相應功能區域激活的信息，結果發現精神分裂癥組雙側腹側及右側背側通路GFA值降低、結構完整性受到破壞，右側背側通路的結構完整性與背側通路的功能側化之間呈正相關。這些結果表明背側通路功能側化的減少與右側背側通路的結構完整性破壞有關，這些改變可能會加重精神分裂癥中的言語性幻聽，為該病的病理機制假說提供了依據。

自閉癥是一種較為嚴重的先天性精神疾病，Lin等[17]利用DSI基于腦網絡分析的方法對29名自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)患者額頂葉的網絡結構改變進行了縱向研究。研究發現ASD組在基線水平時額頂葉網絡及其與其他腦網絡之間的連接，包括視覺、背側注意網絡、默認網絡和皮質下區域。表現出明顯更強的連接，而在隨訪過程中這些網絡結構連接強度出現適應性減低。研究結果表明ASD患者額頂葉網絡連接強度的自我適應性調整，可能是ASD患者不同腦網絡之間的適應性相互作用的過程，是患者從兒童晚期到成年早期癥狀改善的原因。

2.在神經退行性疾病上的應用

神經退行性疾病是由神經元和(或)其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，并隨之出現功能障礙。DSI能敏感的檢測出軸突及其髓鞘的改變，在神經系統退行性疾病上的研究主要包括阿爾茲海默癥(alzheimer's disease,AD)、多發性硬化(multiple sclerosis，MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS)。

扣帶束是邊緣系統最重要的白質纖維，其完整性在大腦情景記憶、認知和感情中具有重要作用。Lin等[18]使用DSI基于纖維束成像的分析方法對早期阿爾茨海默病(early alzheimer's disease,EAD)患者重建了扣帶束，并對其扣帶束完整性與其臨床癥狀進行了相關性研究，發現EAD組扣帶束后段、下段平均GFA值降低，執行功能和記憶的下降與扣帶束后段退行性變相關，而記憶能力與扣帶束下段退行性變相關。同時，研究發現右側扣帶束前段平均GFA值降低，為EAD的進一步研究提供了參考。

GFA值對檢測軸突及其髓鞘的改變敏感。Romascano等[19]結合DSI和靜息狀態功能磁共振成像，并采用連接組學的分析方法研究早期MS患者小腦結構和功能網絡連接完整性的微小變化。結果發現在MS患者小腦部分網絡結構連接GFA值下降，表明軸突微結構和完整性受損，但在小腦功能連接還沒有觀察到有改變，說明DSI可以為檢測早期疾病階段腦細微結構變化提供一種新的方法。

DSI對于ALS的研究，Abhinav等[20]利用DSI對ALS患者運動傳導通路及運動傳導通路外的腦白質變化進行了縱向研究，初步分析顯示ALS患者在疾病進展過程中運動傳導通路及運動傳導通路外的腦白質都發生了雙側非對稱性變化，發現縱向研究受試者白質變化是從皮質脊髓束和胼胝體開始，并向上縱束、下枕額束等腦白質延展。同時，研究發現邊緣系統也受到影響，這很好的解釋了ALS患者出現的認知癥狀，證明DSI可以作為監測疾病進展的縱向生物標志物，在評估疾病進展與好轉起到很好的作用。

3.在其他臨床常見疾病上的應用

DSI在中樞神經系統除了對精神障礙性疾病、神經退行性疾病方面有所研究，還對缺血性腦卒中、代謝性疾病及癌癥化療等患者的腦網絡結構改變與其相應的臨床癥狀相關性做出了很好的解釋。

在缺血性腦卒中的急性期，患者最佳治療方案往往不明確，雖然可以通過患者年齡、梗死部位和范圍等指標預測一般卒中恢復結果，但它們不用于預測特定的運動功能結果。Lin等[21]對比了DTI與DSI在缺血性腦卒中患者運動網絡的連接重塑，通過FA值及GFA值評估中風后連接重塑軸突和髓鞘的變化，發現在卒中影響運動網絡后，軸突和髓鞘重塑都發生在卒中對側運動網絡中，而GFA值對檢測軸突和髓鞘的變化較FA值更敏感。這些結果表明GFA值可以較FA值更敏感的對缺血性腦卒中患者運動網絡的連接重塑進行預測及評估，為臨床治療方案的選擇提供更加精準的指導。

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是全球最常見的慢性代謝性疾病之一。大量研究顯示Ⅱ型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)并發認知功能障礙的比例明顯高于同齡正常人。Zhang等[22]運用DSI探討T2DM患者的血糖以及總膽固醇等生化指標的高低對大腦白質微觀結構完整性的影響，研究重建了雙側上扣帶束及雙側鉤狀束，發現與正常對照組相比，T2DM患者左側鉤狀束和右上扣帶的平均GFA值顯著降低，右上扣帶束的GFA值與血總膽固醇水平呈負相關。結果表明高膽固醇血癥會影響白質纖維的微觀結構完整性，降低突觸可塑性。DSI能夠評估T2DM患者白質纖維束的微觀結構完整性，可以幫助T2DM患者預測早期腦白質異常。

代謝性疾病可引起腦認知功能障礙，研究發現15%～50%的惡性腫瘤患者在化療后表現出持續的認知障礙[23]。Li等[24]首次運用基于GQI重建的多種分析方法評估化療治療的乳腺癌患者的腦網絡結構改變，基于體素分析發現乳腺癌組的GFA值和NQA值顯著低于正常對照組，同時發現感知認知障礙癥狀與左側放射冠及右側扣帶回的GFA值和NQA值呈顯著正相關；基于圖論分析發現乳腺癌組顯示出明顯更長的特征路徑長度，說明化療可以影響腦白質的完整性，導致腦網絡整合能力變差；基于網絡分析發現乳腺癌組的一些腦結構網絡連接減少，通過運用多種分析方法和網絡拓撲特性的變化為治療誘導的神經毒性提供了神經病理學的生物標志物。

不同的腦功能區域的損傷表現出相應區域的行為功能異常，DSI不僅可以通過基于纖維束成像、基于網絡的分析方法，還可以通過基于區域、基于體素、基于圖論及連接組學等多種分析方法來反映大腦白質纖維及網絡結構的改變，這對中樞神經系統疾病的發病機制及行為異常機制的了解與闡釋上具有重要作用。

不足與展望

DSI作為一種新型的磁共振無創性檢查手段，是DTI的基礎上進一步延伸，能夠更好的反映腦白質微觀結構以及更精確的顯示復雜大腦白質纖維結構，是一種具有較高的敏感性及特異性的影像技術。DSI最大的不足之處在于掃描時間較長、數據采樣要求較高，但隨著MR硬件設施分辨率的增高(如7T)、q空間對稱性的半球采集[25]、壓縮感知的欠采樣等[26,27]數據采集方案的優化，以及DSI后處理技術的不斷完善，使DSI在臨床應用上具有潛在的巨大價值。Yeh等[28]提出了具有高度個體特異性的“局部連接體指紋(local connectome fingerprinting,LCF)”。LCF能切實度量個體間的連接差異，為探索病理、遺傳、社會或環境因素對人類連接體結構的影響打開了一扇新的大門。

DSI勢必取代DTI成為擴散磁共振成像的新主流技術，未來不僅有望對中樞神經系統疾病的診斷、分類、治療方案的選擇取得重要進展，還將對治療前后療效評價及神經病理生理機制等方面的研究發揮重要作用。