對比增強能譜診斷乳腺疾病

邢姍姍, 蘆春花

乳腺癌是女性最常見的癌癥，也是癌癥死亡的主要原因。2018年，全世界有近210萬名新診斷的乳腺癌患者[1]。而且50歲之前患乳腺癌的發病率增加了20%[2]。乳腺疾病檢查方法有很多種，研究表明[3]以乳房X線檢查為主,超聲為輔的篩查模式是乳腺癌篩查的最佳方法。而且乳房X線檢查已被證明是唯一一種能夠降低乳腺癌死亡率的篩查方法,但其基于人群的靈敏度為75%～80%[4]。目前臨床上廣泛使用全數字化乳腺攝影(full field digital mammography,FFDM)，但它在很大程度上取決于乳房的密度，FFDM在致密型乳房中的敏感度只有62.9%[5]。為了進一步提高乳房X線檢查的診斷性能，新的乳房X線技術不斷產生, 如數字化乳腺斷層攝影(digital breast tomosynthesis,DBT)、對比增強能譜攝影(contrast-enhanced spectral mammography,CESM)，其中CESM是利用乳房X線攝影技術和基于碘對比劑來提高診斷性能的一種新技術，是基于快速形成的腫瘤微血管的生物學原理。與正常組織相比，對比劑更容易滲透到惡性腫瘤的相關血管中，從而導致腫瘤的強化。這也是乳腺增強MRI用以區別良惡性腫瘤的主要成像原理。與傳統乳腺X線攝影相比，CESM對于病灶的診斷具有更高的靈敏性和特異性[6,7]。

CESM技術的方法和原理

為了進行CESM檢查，注射碘對比劑(1.5 mL/kg)后，在單次乳房壓縮期間進行兩次能量暴露。注射2 min后，患者的攝影位置與標準乳房X線攝影的位置相同，并且獲得雙能量圖像，圖像的獲取通常少于6 s。標準的4視圖攝影大約需要10 min才能完成，CESM所需的時間與其相似，不過總的攝影時間略高于標準的FFDM，因為CESM需要進行靜脈對比劑的注射。

注射碘對比劑后，在CESM中每個視圖由一個快速獲得的低能圖像和高能圖像組成。低能量的圖像是正常的X射線束譜，峰值千伏電壓(kVp)約為30 kVp，其具體取決于壓縮的乳房厚度和密度；高能量圖像使用45～49 kVp和額外的X射線過濾，以確保X射線束光譜幾乎完全高于碘的k邊緣，然后使用雙能量加權對數減法技術產生兩組圖像。低能量圖像的攝取與傳統的乳房X線攝影的劑量相同，其圖像與FFDM圖像相似[8-10]，唯一的區別在于圖像采集時乳房中存在碘對比劑。

與傳統乳房X線攝影比較

Lobbes等[6]在CESM與傳統DM的比較中對113名患者進行了研究，與傳統的DM相比，CESM的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別增加了3.1%、45.7%、36.5%、2.9%。在ROC曲線上也有類似的趨勢：對于常規的乳房X線檢查，ROC曲線下的面積(area under curve，AUC)為0.779；而對于CESM,AUC增加到0.976。研究表明與DM相比,CESM有著更高的靈敏度及特異度。

Dromain等[10]對120名在乳房X線檢查或超聲中發現可疑病灶的患者進行CESM檢查，其中在傳統DM中發現可疑病灶80個，以病理及隨訪作為診斷標準，發現CESM的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為93%、63%、76%、87%；DM為78%、58%、70%、67%。而且他們還發現其中的23例多病灶均能由CESM檢出,而傳統DM只能檢出16例。可見，與傳統的乳房X線檢查相比，CESM不僅提高了診斷性能，還能識別多發病灶。

與乳腺MRI比較

1.診斷性能的比較

Jochelson等[11]在CESM與MRI的比較中對52名患者進行了研究，發現CESM與MRI對乳腺癌的檢出率相似，均為96%。他們還發現CESM的陽性預測值為97%，而MRI的陽性預測值為85%。研究中有16名患者有多個病灶，MRI對腫瘤多灶性的檢出率為94%，而CESM只有56%。研究表明CESM較MRI有著更高的陽性預測值，而在多灶性的識別中，MRI明顯優于CESM。

Jiang等[12]在CESM與MRI的比較中對145例患者共153個病灶(良性病灶36個，惡性病灶 117個)進行了研究，發現CESM 診斷的敏感度、特異度和準確度均略高于MRI，而二者的ROC曲線下面積的差異無統計學意義。

2.對腫瘤大小測量的比較

Lobbes等[14]搜集了87例行CESM檢查的乳腺癌病例，并用最大尺寸測量腫瘤大小，其中57例可行乳腺MRI進行腫瘤大小的測量，發現CESM、MRI對腫瘤大小的測量與組織病理大小的Pearson相關系數(Pearson's correlation coefficients，PCC)均>0.9。在測量結果一致的情況下，CESM、MRI與組織病理的平均差分別為0.03 mm、2.12 mm。結果顯示對于腫塊大小的測量，CESM較MRI更為精準。

Fallenberg等[15]對80名新診斷的乳腺癌患者進行了CESM和MRI檢查，并測量病灶的最大尺寸，其中59例可以與術后組織進行大小的比較。發現病灶在CESM、MRI、術后組織的平均最大尺寸為31.62 mm、27.72 mm、32.51 mm，標準差分別為24.41 mm、21.51 mm、29.03 mm。研究得出與病理對照，CESM與MRI病灶大小測量之間無顯著差異。

與三維超聲(3DUS)的比較

Helal等[16]在CESM與3DUC的比較中對300例乳腺癌進行了研究，發現對腫塊大小的判斷，CESM與3DUS結果一致；而在腫塊大小評判的符合率上，CESM、3DUS準確度分別為32.7%、24.7%。同時CESM對腫塊大小的測量高于病理結果，而3DUS的測量值低于病理結果。還發現在多發性病灶的評估上，CESM、3DUS的準確率分別為94%、84%。在周圍組織的浸潤程度的評估上，3DUS的準確率為98%，而CESM的準確率只有60%。研究表明在腫塊大小評判的符合率及多發性病灶的診斷上，CESM更有優勢；而在周圍組織浸潤程度的診斷上，3DUS具有明顯的優勢。

對新輔助化療(NAC)的檢測

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)可以有效的縮小腫瘤的大小，降低乳腺癌的分期，增加保乳手術的機會。還可以成為術后輔助治療的有效手段，減少腫瘤播散，消滅微小轉移灶。影像檢查對NAC的患者進行療效的監測起著關鍵作用。

Barra等[17]搜集了兩年接受NAC治療的乳腺癌患者，所有患者均行CESM和FFDM檢查，對NAC后殘留病灶的大小、范圍及與病理結果的相關性等進行分析，結果發現CESM在NAC后殘留病灶的評估中，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為88.33%、100%、100%、66%；而FFDM為50%、50%、50%、25%；可見均明顯低于CESM。他們還發現CESM對殘存病灶大小的判斷與病理結果高度一致。研究表明對于新輔助化療的檢測，CESM比FFDM有著更高的診斷效能及更精確的測量。

Patel等[18]在CESM與MRI的比較中對65例新輔助化療后的患者進行了研究，發現CESM檢測到NAC后腫瘤的平均大小為14.6 mm，MRI為14.2 mm，而手術后病理得出的結果為19.6 mm。他們還進行了等效性試驗，以-1 cm和1 cm作為等效性測試的邊界，將CESM/MRI對病灶大小的測量值與病理學結果的95%置信區間(confidence interval，CI)進行比較，發現它們之間的差異在-1～1 cm范圍之內，得出CESM/MRI測量值與組織病理學結果相當。在CESM與MRI測量值之間的比較中，發現其Pearson相關系數為0.92，可見CESM與MRI對新輔助化療后腫瘤大小的評估效果相當。

在新輔助病例中，MRI被認為是評估治療效果的最佳成像方法[19]。但它有一些局限性如設備昂貴，有些醫院完全無法配備；患者等待時間長；部分幽閉恐懼癥者不能進行該檢查等。CESM成本低，檢查時間短，而且CESM與MRI對新輔助化療后腫瘤大小的評估效果可能相當，所以CESM值得被推廣。

CESM的不足

1.CESM可能增加放射劑量

Jeukens等[20]研究發現每個CESM暴露的平均腺體劑量為2.8 mGy，而FFDM為1.55 mGy，可見與FFDM相比，單個CESM暴露的平均腺體劑量增加了1.25 mGy(+81%)。Sheng等[21]對143例患者進行了CESM與低能圖的比較，發現CESM的平均腺體劑量比低能圖的平均腺體劑量高26.22%，他們還對不同腺體類型進行了平均腺體劑量變化的比較，發現多量腺體型(ACR-c型)劑量增加最多，致密腺體型(ACR-d型)劑量增加最少。James等[22]研究發現在平均腺體厚度為63 mm時，CESM的曝光劑量為(3.0±1.1) mGy，而FFDM的劑量為2.1 mGy，DBT的曝光劑量為2.5 mGy。根據質量標準法案規定，乳房X線攝影的放射劑量不能超過3 mGy，CESM的平均劑量是否超過其上限劑量，仍需要更多的數據加以證明。

2.對比劑帶來的不良反應

CESM檢查常用的是低滲透性碘對比劑, 當使用碘對比劑時，可能會出現一些不良反應，最常見的為過敏和腎功能損害。過敏反應通常為自限性，嚴重者可能發生過敏性休克。Houben等[23]觀察發現839名接受了CESM檢查的女性發生過敏反應的比例為0.6%，而且大多數在觀察后表現為自限性。碘對比劑引起的對比劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)及其臨床影響一直是一個有爭議的話題[24]。Ma等[25]對3021例患者進行了回顧性分析，發現CIN的發生率為7.4%。他們還對發生CIN和未發生CIN患者之間進行危險因素分析，發現與CIN的發生呈正相關的危險因素包括患腎腫瘤、需要進行腎臟手術、升主動脈或心臟手術。

3.CESM的診斷標準及強化方式的不足

目前CESM的BI-RADS詞典尚不存在，Jiang等[12]在研究中對乳腺的評判是根據2013版乳腺影像報告和數據系統(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)標準，在低能圖評判的基礎上，結合減影圖上是否有強化以及病灶強化的形態特征，對CESM上的病灶做最終診斷。沒有標準的診斷要求,對病灶的診斷就沒有統一性。

4.CESM可能會出現誤診

CESM顯著提高了診斷效能，但仍會出現假陽性和假陰性。假陰性的常見原因是病變沒有包括在乳腺X線攝影的視野中，Thibault等[27]報告了6例假陰性，其中4例為浸潤性小葉癌。假陽性最常見于纖維腺瘤，Lobbes等[6]在回顧性研究中發現113例患者中檢測到5例假陽性。Jochelson等[11]在52例患者中觀察到2例假陽性結果(值得注意的是，在MRI中觀察到13例假陽性)。Dromain等[10]研究中發現13例異常強化的良性病灶，其中纖維腺瘤3例；放射狀瘢痕伴典型的導管增生、乳腺腺病、脂肪壞死及纖維囊性乳腺病各2例；導管內乳頭狀瘤及一級分葉狀腫瘤各1例。

CESM正在成為乳腺疾病診斷的重要工具之一。目前的研究表明與傳統DM相比，CESM不僅提高了診斷的準確性，還提供了更準確的腫瘤大小的評估和多灶性的識別；與MRI相比，其潛在優勢是檢查時間短、易于操作、成本低；CESM的診斷性能、對腫瘤大小的測量以及對NAC的評估與MRI可能相當，且CESM的假陽性率可能更少。但CESM也有很多不足，與傳統DM相比增加了輻射劑量；與MRI相比，CESM使用碘對比劑代替釓對比劑，可能會帶來更嚴重的不良反應；在多灶性乳腺癌的診斷中，乳腺MRI仍應是首選的檢查方法；在病灶的強化方式上，CESM未表現出與MRI相似的時間-信號強度曲線(TIC)。未來CESM能否取代MRI及FFDM，成為乳腺癌有效的篩查及診斷工具，仍需要更多的數據來證實。