磁共振成像定量非酒精性脂肪性肝病可逆性病變的研究

路怡妹，王彥姝，李金凝，汪登斌

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其它明確的肝臟損傷因素所致的，以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與代謝綜合征密切相關的慢性肝病[1]。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝細胞癌。最新的指南根據病理指標將NASH分為早期NASH、纖維化性NASH和NASH肝硬化[2]。NAFL[3]至纖維化性NASH[4]階段為可逆性病變，但若損傷因素長期存在，最終會進展為不可逆肝硬化，故早期診斷并及時干預意義重大。

病理活檢是診斷脂肪肝及肝纖維化的金標準，但其為有創檢查，且活檢組織標本有限，易漏診非彌漫性病變，可重復性差不適用于篩查、隨訪。超聲和CT診斷NAFLD在臨床上也較為常用，但超聲存在操作者誤差，CT有電離輻射且準確性欠佳[5,6]。

與上述技術相比，磁共振成像作為一種無創、客觀、可重復、準確性高的影像技術，在診斷脂肪肝及肝纖維化方面表現出獨特優勢，能輔助NAFLD的診斷，在NAFLD的分型、分級、定量及臨床療效追蹤中均有較高的應用價值。本文就磁共振成像定量診斷單純性脂肪肝及肝纖維化作一綜述。

MRI單純性脂肪肝定量診斷

1.磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)

當組織脂肪變時，局部化學成分的變化可以通過MRS來測定。MRS基于所觀察原子在不同化學成分中化學位移的差異， 以數值形式給出定量的化學信息。1H[7]、13C[8]、31P[9]等均可作為肝臟脂肪變性的代謝標志。其中1H-MRS運用最廣泛技術也最成熟。Kim[10]團隊應用1H-MRS量化肝臟代謝物診斷NAFL和NASH，其結果在患者及動物模型中均有較高的準確性。Chabanova等[11]證實1H-MRS得到的肝臟脂肪含量(concentration of liver fat,LFC)臨界值(1.5%)可用于診斷兒童及青少年NAFL并對肝臟脂肪進行定量。

MRS-PDFF通過將水和甘油三酯兩個波峰的面積進行比較得出質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)，公式可表示為PDFF=Lip/(Lip+水)*100%。Qu等[7]利用MRS-PDFF定量評估不同程度的脂肪變性S1～S3，對應的受試者工作曲線下面積分別為0.930、0.974、0.976，并獲得最佳診斷閾值分別為5.14%、11.16%、16.7%。

雖然MRS定量診斷NAFLD的準確性較高，但其也具有一定的局限性。如其不能對整個肝臟進行測量，感興趣區域受限于體素的大小，難以避免抽樣誤差，一定程度上限制了需要長期隨訪和篩查患者的應用。

2.梯度回波化學位移成像

1984年Dixon等[12]首次采用梯度回波序列，利用同相位(in phase,IP)和反相位(out-of-phase,OP)圖像上肝實質的信號差異將水和脂肪信號進行分離計算得到脂肪含量(fat fraction,FF)。同年Lee[13]將此方法用于彌漫性及非均勻性脂肪肝患者中，證實兩點Dixon方法可以區分脂肪肝與正常肝臟。

但是兩點Dixon方法存在諸多局限性如掃描時間相對較長；在脂肪含量較高的肝組織中，反相位圖像信號衰減不明顯，故超過50%脂肪浸潤的肝臟準確性受限；采用單脂峰模型測得的結果存在一定的誤差；脂肪定量結果還受到肝臟鐵沉積、出血、纖維化等因素的影響，但是有研究表明[14]在輕度鐵超載的情況下，肝臟炎癥及纖維化對脂肪定量的結果影響較小。

mDixon Quant[15]序列在傳統的Dixon方法上做了大量改進，一次掃描可獲得IP、OP、水相、脂相、FF、T2*-mapping、R2*-mapping七幅圖像。其中，FF可用于肝脂肪定量，其結果準確且可重復性高，T2*-mapping和R2*-mapping可用于推測鐵含量[16]。傳統的脂肪抑制技術化學飽和法通常只針對一個P2脂肪峰(共有9個脂肪峰)，約80%的脂肪在這個峰上，其準確性有待商榷；而mDixon Quant采用7個脂肪峰模型，對脂肪抑制和脂肪定量更加準確。Kukuk等[17]將雙回波及六回波Dixon，MRS的脂肪定量結果同病理活檢進行比較，結果六回波Dixon和MRS與病理結果的一致性更高，證實了mDixon Quant定量診斷脂肪肝的準確性，但在FF低于5%的情況下，六回波Dixon序列測得的FF會偏高。

與之類似的成像技術IDEAL-IQ，它是基于最小二乘法非對稱采集水脂分離技術改良的3D序列，一次屏氣可獲得6幅圖像，較mDixon Quant少了T2*-mapping。Serai等[18]研究了不同場強(1.5T和3.0T)、不同診斷醫師、不同機器制造商測量MRI-PDFF的一致性和可重復性，結果表明采用mDixon技術測量PDFF在不同產商機器、不同診斷醫師及不同場強時其一致性、可重復性均較高。

MRI肝纖維化定量診斷

相比單純性脂肪肝患者，伴有纖維化的NAFLD患者肝病死亡風險明顯增加，且隨著纖維化程度的加重而顯著增加[19]。因此，準確診斷NAFLD患者的纖維化程度對于預測患者的死亡風險、及時干預治療至關重要。

1.磁共振彈性成像(MR elastography,MRE)

纖維化的出現使肝臟彈性發生了變化，可通過測量肝臟硬度來監測纖維化。MRE利用體外驅動器產生剪切波作用于人體組織，使用相位對比脈沖序列檢測肝內剪切波速度，探測組織或病變受到剪切波作用后的彈性變化。研究表明[20]在現有的磁共振成像技術中MRE診斷肝纖維化的效能最高。超聲彈性成像方法如振動控制瞬時彈性成像(vibration-controlled transient elastography，VCTE)、聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse，ARFI)、橫波彈性成像(shear ware elastography，SWE)等雖然檢測成本低，但診斷準確性受多種因素的影響，MRE不受聲窗、體型及操作者技術限制，可全肝觀測彈性值，診斷性能更高。一項薈萃分析表明MRE診斷肝纖維化的準確性較高且不受性別、肥胖和并發炎癥等影響[21]。Morisaka等[22]認為MRE對肝纖維化的分級與病理分級具有較高的一致性。

3D-MRE可以對整個肝臟進行三維成像。Loomba等[23]首次對3D-MRE診斷NAFLD的準確性進行了前瞻性的橫斷面研究，結果表明3D-MRE診斷效能更高。

總之，MRE診斷肝纖維化已經標準化且可重復性較高[20]。然而，MRE的結果受多種因素的影響，如并發肝脂肪、炎癥、膽汁淤積、肝靜脈充血、右心衰竭等因素均可影響肝硬度；中至重度鐵超載時，圖像的信噪比(signal to noise ratio, SNR)會明顯降低；各階段肝纖維化定量的閾值也受到諸如纖維化的病因、信號采集方式等影響；MRE還需要額外的硬件支持，其應用與普及受到極大的限制。

2.擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)

在肝纖維化發生過程中，水分子的自由運動會受到限制，且與纖維化的嚴重程度相關，所以可以通過檢測肝組織中水分子運動受限情況進行肝纖維化的定量。DWI是一種能檢測活體水分子擴散情況的無創性影像檢查技術。

目前有4種常用的擴散模型，包括單指數模型DWI、雙指數模型體素內不相干運動擴散加權成像(intra-voxel incoherent motion,IVIM-DWI)、拉伸指數模型(stretched exponential models,SEM)以及擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)。研究[4,24]表明SEM和DKI的相關定量參數用于肝纖維化分級比單指數模型DWI和IVIM更加精確。

DWI無需額外的硬件支撐，掃描時間相對較快，在各個醫院已較為普及。但是，DWI用于纖維化的分級至今還未標準化，在多中心研究中的可重復性不高；圖像SNR較低等諸多問題仍待解決；此外，DWI結果可能受到患者肝臟鐵超載的影響。

3.31P-MRS

NAFLD與代謝綜合征密切相關[1]，能量代謝變化是其主要的發病機制之一，肝臟炎癥和纖維化會改變膜磷脂的代謝，因此31P-MRS是一種評估肝臟炎癥和纖維化的有效方法。在31P-MRS中，磷酸單酯(phosphomonoesters,PME)信號主要代表肝細胞快速增殖狀態如肝硬化結節再生，而磷酸二酯(phosphodiesters,PDE)信號主要代表細胞膜降解并與PME呈負相關。

PME/PDE值在NASH患者中升高，并隨著疾病進展進一步升高；PDE被認為是纖維化的標志物且甘油磷酸膽堿(glycerophosphocholine,GPC)可能是更特異的纖維化標志物[25]。Jeon等[26]的研究表明磷酸乙醇胺(phosphoethanolamine,PE)、磷酸膽堿(phosphocholine,PC)、甘油磷酸乙醇(glycerophosphorylethanolamine,GPE)、GPC和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)在高場強(9.4T)31P-MRS中可單獨對肝纖維化進行分級。

雖然31P-MRS具有定量肝纖維化的潛能，但是其受到嚴重光譜重疊和低信噪比的限制，且同樣具有前述MRS的局限性，限制了其在臨床和研究中的應用。

4.T1ρ

T1ρ對組織內大分子組成及水分子交換敏感，故可探測肝纖維化過程中諸如膠原蛋白等的沉積[27,28]。T1ρ不受肝脂肪變、肝靜脈充血等因素的影響，且不需要額外的硬件支持。但是其對磁場的均勻性要求較高。T1ρ成像與T2WI、擴散加權成像及SWE等進行橫向比較，發現T1ρ在肝纖維化診斷[31]及分期方面均具有較高的效能[29,30]。但也有部分學者認為[32]T1ρ僅能用于評估肝功能而與肝纖維化不相關。因此，筆者認為T1ρ診斷肝纖維化的效能還需進一步研究進行驗證。

5.磁共振灌注加權成像(magnetic resonance perfusion weighted imaging,MR-PWI)

肝纖維化進展過程伴隨著門靜脈灌注的減少，而肝動脈灌注及肝內分流逐漸增加[33]，PWI可獲得多種半定量及定量參數能夠反映肝臟微血管灌注及血流動力學變化。根據成像原理的差異，PWI主要包括對比劑首過灌注、動脈血質子自旋標記技術及血氧水平依賴的磁共振功能成像3種類型[34]，目前第一種最常用。多項研究表明PWI在纖維化的定性診斷、分級診斷及肝細胞功能評估方面均具有較高的價值[35-37]。

然而，肝臟灌注還受到諸如全身狀態、肝臟淤血、炎癥、肝臟腫瘤等多種因素的影響，而且患者需要注射對比劑，圖像后處理的過程復雜、掃描時間也較長。

6.多參數磁共振(multiparametric MRI,mpMRI)

一項前瞻性的隊列研究[38]表明mpMRI能夠精確診斷肝脂肪變性并準確的區分NAFL和NASH，能夠準確排除臨床上顯著的肝臟疾病(NPV高達83.3%)。同時，多參數MRI的成本效益明顯高于病理活檢。但是，mpMRI并不能定量肝纖維化的嚴重程度。Blake等[39]的研究表明瞬時彈性成像聯合mpMRI篩查NAFLD，肝活檢數量將減少約66%。單獨使用mpMRI篩查NAFLD，肝活檢數量預計將減少16%。目前mpMRI研究更多的關注點在其他慢性肝臟疾病，對于NAFLD的診斷準確性仍需要大規模的臨床實驗及高質量的臨床證據來證實。

小結與展望

MRI具有無創、無電離輻射、可重復性高等優勢，其中mDIXON Quant序列定量脂肪肝最準確，在眾多定量診斷肝纖維化的MRI成像技術中，MRE已經標準化且診斷效能最高，多參數MRI還可以對某些肝臟并發癥(鐵超載、膽道疾病、炎癥等)進行評估。