不同指南的手術指征預測惡性黏液性胰腺囊性腫瘤的性能評估

劉奧 謝榮理 趙治鋒 張俊 沈東杰 顧建華 許志偉 費健

1上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院泌尿外科，上海 200025；2上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院普通外科，上海 200020；3上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院普通外科，上海 200025；4上海市黃浦區東南醫院普通外科，上海 200023

胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms,PCN)主要包括漿液性囊腺瘤 (serous cystic neoplasms,SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms,MCN)、導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms,IPMN)和實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasms, SPN)，其中MCN和IPMN統稱為黏液性PCN，在臨床特征方面與其他良性腫瘤無明顯區別，但具有惡變傾向[1-2]，因此通過風險分層預測高風險惡性黏液性PCN對指導外科手術治療具有重要的臨床意義。2006年Sendai指南[3]提出的手術指征預測惡性黏液性PCN的敏感度高但特異度較低，2012年改版的Fukuoka指南[4]提高了外科手術指征的標準，減少了不必要的手術切除，使PCN臨床管理更傾向于非手術治療。結合我國的醫療形勢，2015年由彭承宏牽頭制定的胰腺囊性疾病診治指南[5]提出不同類型PCN的外科手術指征，極大地方便了臨床實踐。本研究回顧性分析應用以上3種指南的外科手術指征行手術切除的黏液性PCN患者臨床資料，評估它們預測惡性黏液性PCN的準確性，旨在指導PCN患者的外科手術治療。

資料與方法

一、一般資料

收集2003年1月至2017年4月間上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院收治的術前行CT或MRI檢查、手術切除腫瘤且病理確診為IPMN或MCN的196例患者的臨床資料。臨床資料或影像學記錄無法獲得或病理結果證實為混合成分腫瘤者被排除。196例患者中男性63例(32.1%)，女性133例(67.9%)，平均年齡56歲。157例(80.1%)病理診斷為良性PCN伴或不伴低度或中度異型改變，39例(19.9%)病理診斷為高度異型改變或侵襲性癌，其中惡性IPMN 24例、惡性MCN 15例。

二、手術指征及觀測指標

Sendai指南[3]推薦的手術指征為存在“有癥狀、囊腫直徑>3 cm、有實性成分或壁結節、主胰管直徑>10 mm”中的任何一項。Fukuoka指南[4]推薦的手術指征為有“梗阻性黃疸、增強實性成分及主胰管直徑>10 mm”中的任何一項。我國胰腺囊性疾病診治指南(2015版)[5]推薦的MCN手術指征為“診斷明確、有癥狀、壁結節、實性成分、囊壁蛋殼樣鈣化、可疑細胞學結果”；IPMN手術指征為“主胰管型IPMN或分支胰管型IPMN伴有惡變高危險因素者(腫瘤直徑>3 cm、壁結節、主胰管直徑>10 mm、陽性細胞學結果、CA19-9升高或主胰管直徑5～9 mm合并其他危險因素)”。

囊液性質為黏液性的胰腺囊性腫瘤主要包括MCN或IPMN，當出現多個囊性腫瘤時記錄體積最大的腫瘤或者具備最有意義特征的腫瘤。良性黏液性PCN定義為良性囊性腫瘤伴或不伴低、中度異型改變；惡性黏液性PCN定義為出現侵襲性癌或高度異型改變。病理結果提示惡性則認為外科手術為適當，提示非惡性則認為外科手術為過度治療。

三、統計學處理

結 果

一、臨床病理參數

惡性黏液性PCN與良性黏液性PCN比較，兩組患者間的年齡、腹痛、黃疸、胰腺炎癥狀、腫瘤實性成分、胰管直徑、腫瘤部位、腫瘤直徑>3 cm、血清CA19-9水平的差異均有統計學意義(P值均<0.05)，而性別分布、腫瘤直徑、壁結節、MCN與IPMN比例的差異均無統計學意義(表1)。

表1 196例黏液性PCN患者的臨床病理特征

二、3種指南手術指征預測惡性黏液性PCN的性能比較

196例黏液性PCN患者中165例(84.2%)滿足Sendai指南的手術切除指征，153例(78.1%)滿足中國指南的手術切除指征，僅61例(31.1%)滿足Fukuoka指南的手術切除指征。其中39例病理證實為惡性黏液性PCN的患者均滿足Sendai指南和中國指南的手術切除指征，35例滿足Fukuoka指南切除指征，4例漏診，漏診率為10.3%，然而漏診的4例均滿足Fukuoka指南的可疑指征(腫瘤直徑>3 cm)。

3種指南預測惡性黏液性PCN的性能比較(表2)，總體診斷準確度上Fukuoka指南最高，中國指南次之，Sendai指南最低。

表2 3種指南預測惡性黏液性PCN的性能

討 論

PCN在無胰腺病史的腹部MRI檢查者中的檢出率高達9.3%，且隨年齡增長而升高[1]。盡管大多數PCN不發生惡性病變，但少數IPMN和MCN可以進展為惡性腫瘤。惡性IPMN或MCN且有淋巴結累及患者的臨床結局、治療反應等與相應分期的胰腺導管腺癌相似[6]。參照2006年Sendai指南手術指征導致許多患者不必要的手術切除，增加了患者的經濟壓力和社會負擔。2012年修訂的Fukuoka指南的手術指征降低了低風險惡性病變患者行不必要外科手術的數量，提高了診斷準確性，特異度也較前明顯提高[7-10]。2015年彭承宏等[5]又制定了中國胰腺囊性疾病的相關指南。

本研究系評估這3個指南的手術指征預測惡性黏液性PCN的臨床價值，結果顯示，Fukuoka指南的準確度最高，達84.7%；Sendai指南準確度最低為35.7%，中國指南介于兩者之間，為41.8%。但Fukuoka指南的手術指征預測惡性囊性腫瘤的敏感度為89.7%，而Sendai及中國指南的預測敏感度均為100%。這是因為Fukuoka指南的手術指征要求更高，從而避免最多良性腫瘤患者行不必要的外科手術切除(66.8%)，但其有4例(10.3%)患者僅滿足指南的可疑指征。對于可疑指征患者應推薦做進一步的檢查，以確保診斷的準確。

影響指南診斷準確度的關鍵在于缺少敏感度和特異度較高的預測因子。Anand等[11]的Meta分析結果明確囊腫直徑≥3 cm是惡性轉化的預測因子，本研究的結果也支持該結論。Sahora等[9]的研究表明壁結節是惡性的高度特異度指標，但本研究結果與其不一致，可能與陽性壁結節樣本數量僅9例有關，也可能與影像學評估壁結節不敏感以及放射科醫師鑒定壁結節的能力等有關。值得注意的是，本研究中血清CA19-9水平在良惡性腫瘤中存在明顯差異，但考慮到數據標準差過大，血清CA19-9水平預測惡性黏液性PCN的價值仍有待于進一步驗證。目前，基因測序明確了一些基因如TP53、PIK3CA的突變導致PTEN表達缺失[12-14]。Singhi等[15]報道，IPMN亞組患者行分子檢測結合目前存在的預測因子預測惡性黏液性IPMN的敏感度達100%，特異度達到90%，表明分子檢測技術的應用具有重大意義的進步[16]，但尚需要前瞻性研究的證實。

有指南推薦患者行超聲內鏡引導下細針穿刺獲取細胞學結果，但這一診斷結果與操作者及細胞學病理診斷相關，具有較大的不確定性，且并無細胞異型性診斷的明確定義，觀察者間對細胞異型性的判定難以達到一致[17]。有研究報道這一診斷的特異度為97.5%，而敏感度僅28.3%[18]。

本研究為回顧性研究，PCN的自然病程較長且惡性轉化率低對研究結果有限制，入組對象又是已經行手術切除的患者，故結果分析可能產生偏倚，因此有待納入更多隨訪患者進行驗證。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突