心房顫動合并冠心病冠狀動脈介入治療術后達比加群酯抗凝治療的有效性及安全性研究

周元，許邦龍，高峰

心房顫動(房顫)是人群中最常見的心律失常之一，隨著人口老齡化的不斷發展，房顫的發病率將逐年升高[1]。房顫時心房內血液瘀滯容易引發血栓的形成，房顫發生48～72 h后，心房內即有血栓形成的可能，其引發的動脈栓塞癥(尤其是缺血性腦卒中)是房顫致死、致殘的最主要原因[2]。房顫經常同時合并其他心血管疾病如冠心病、慢性心功能不全等。房顫和冠心病有著很多共同的危險因素，因此在臨床實踐中兩種疾病常常共存，約有1/3房顫病人合并有冠心病，慢性房顫合并冠心病病人雖通過冠狀動脈介入治療(PCI)改善了冠心病癥狀，但術后必須給予長期抗凝治療[3]。美國胸科醫師學會在2012年發布的抗栓及血栓形成預防臨床實踐指南中建議選用華法林聯合阿司匹林或單用華法林抗凝治療[4]；多項臨床試驗證據表明房顫合并冠心病病人接受抗凝治療后缺血性腦卒中等栓塞事件風險明顯下降[5]。然而有研究顯示，房顫合并冠心病PCI術后病人在抗凝治療過程中，惡性出血性事件可達到12%[6]，同時華法林使用過程中需規律監測凝血指標，具有出血風險高、影響因素多、個體差異大等缺點，臨床應用時經常受到限制。因而合理選擇房顫合并冠心病病人的個體化抗凝方案顯得十分必要[7]。達比加群酯是一種新型口服抗凝藥(non-vitamin K dependent oral anticoagulants， NOACs)，是達比加群的前藥，口服后在體內轉化成達比加群，達比加群選擇性結合于凝血酶特異結合位點，阻礙纖維蛋白原分解成為纖維蛋白，進而阻斷了凝血途徑的最后階段及最終達到抑制血栓形成的作用[8]；達比加群還可以從其與凝血酶的結合體上解離，因此達比加群的抗凝作用具有可逆性[9]。因其應用時無需定期監測凝血指標，同時其安全性與有效性已得到初步證實，故達比加群酯已經成為房顫及其他血栓性疾病病人抗凝治療的新選擇。選擇合理的治療方案，使病人在最大獲益的同時降低出血等風險，對治療效果、預后即遠期生存率具有十分重要的意義。本研究納入了90例慢性房顫合并冠心病PCI術后病人，對比分析達比加群酯和華法林在房顫合并冠心病PCI術后病人抗凝治療中的療效與安全性，為房顫合并冠心病PCI術后病人個體化抗栓策略的選擇提供數據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年3月至2016年3月于安徽醫科大學第二附屬醫院心內科住院或門診就診的房顫合并PCI術后病人90例作為研究對象。所有病人均符合以下條件：(1)持續性或陣發性房顫超過1年；(2)診斷為冠心病并行PCI術植入支架≥2枚或冠脈多支病變者，術后1年以上并規律抗血小板治療；(3)非人工心臟瓣膜；(4)無明顯肝、腎功能異常；(5)半年內無腦卒中事件發生；(6)無消化性潰瘍病史，近期無消化道活動性出血；(7)CHADS2抗凝治療評分均≥2分。所有病人或其近親屬均簽署知情同意書，本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，將所有病人按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各45例。

1.2研究方法病人入組后，根據病人分組情況分別給予相應抗凝藥物。觀察組給予達比加群酯(泰畢全，德國勃林格殷格翰公司進口藥注冊證號H20130163，批號A14902，規格為每粒110 mg)，每次110 mg，每天2次。對照組給予華法林(華法林鈉片，芬蘭奧利安公司進口藥注冊證號H20110108，批號1506012，規格為每片3 mg)，起始劑量3 mg/d，每5～7天復查國際標準化比值(INR)，對照組病人根據INR調整華法林口服劑量，INR目標值為2.0～3.0。同時兩組均予以阿司匹林100 mg/d，口服。

1.3觀察指標① 實驗室及輔助檢查指標，包括定期觀察(治療開始時、治療3個月、6個月、12個月)隨訪內容包括血常規、肝功能、大便隱血、凝血功能、心電圖、下肢血管彩超。② 栓塞事件，包括新發急性心肌梗死、急性腦梗死(心源型缺血性腦卒中)、非中樞神經系統栓塞，如肺栓塞、下肢靜脈栓塞等。③ 出血事件，包括嚴重出血：出血性腦卒中，消化道大出血、大咯血(≥200 mL)等；一般性出血：牙齦出血、皮下瘀點瘀斑、大便隱血陽性、咳嗽咯血、肉眼血尿、陰道點滴出血等。④不良反應，包含惡心、反胃、呼吸不暢、頭痛、皮疹等。

1.4隨訪隨訪期為12個月，隨訪方式為電話及門診隨訪，當發生嚴重出血事件時隨時終止。根據栓塞事件、出血事件及不良反應評價藥物抗凝的有效性及安全性。

2 結果

2.1兩組病人基線數據比較由表1可知，兩組基線資料比較結果顯示，均差異無統計學意義(P>0.05)，故兩組具有可比性。

2.2兩組病人不同時間點實驗室數據比較由表2可知，比較兩組病人不同時間點各項實驗室指標，治療后隨著時間變化情況采用重復測量方差分析，分析結果顯示，各指標組間比較均差異有統計學意義(P<0.05)；各指標均隨著時間發生變化(P<0.05)；時間與組間均有交互作用(P<0.01)。

表1 兩組房顫合并冠心病冠狀動脈介入治療病人基線資料比較

表2 兩組房顫合并冠心病冠狀動脈介入治療病人不同時間點實驗室指標比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與同時間點對照組比較，bP<0.05。PLT為血小板計數，CRP為C反應蛋白，DD為D-二聚體，FIB為纖維蛋白原

2.3兩組藥物有效性的比較在栓塞事件上，兩組結果差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組房顫合并冠心病冠狀動脈介入治療病人栓塞事件發生率的比較/例(%)

注：—表示采用Fisher確切概率法

2.4兩組藥物安全性的比較對于大出血事件(出血性腦卒中、顱外大出血)而言，觀察組為0.0%，而對照組為6.6%，總出血事件觀察組6.7%小于對照組22.2%，差異有統計學意義(P<0.05)；不良反應方面，包括消化不良、惡心嘔吐、呼吸不暢、頭痛、皮疹，兩組均差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

系統性栓塞事件等并發癥是慢性房顫病人致死和致殘的主要風險因素，因而積極有效的抗凝是治療的關鍵[10]。目前臨床上針對房顫合并冠心病PCI術后病人的抗凝方案尚無最佳方案推薦，國內外相關研究推薦PCI術后早期應用三聯抗凝方案，穩定期后可選擇一種抗血小板藥物聯合華法林抗凝[11]。達比加群酯是一種新型口服抗凝藥的代表，作用機制為直接抑制凝血酶，通過特異性與一些蛋白位點結合以阻礙纖維蛋白原的裂解，進而阻礙纖維蛋白形成，達到預防血栓形成的作用[12]。相較于華法林具有起效較快、療效確切、無需監測INR等優勢，現臨床上多用于下肢靜脈栓塞癥及房顫的抗凝治療。華法林為香豆素類抗凝藥，華法林結構與維生素K相似，通過競爭性拮抗維生素K的作用抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成發揮作用，其抗凝效果受多種因素的影響，如遺傳、飲食、疾病和藥物等。本研究通過對口服達比加群酯方案與傳統的華法林方案的預防作用及不良事件進行比較，以評價達比加群酯在房顫合并冠心病PCI術后病人抗凝治療中的有效性和安全性。

表4 兩組房顫合并冠心病冠狀動脈介入治療病人出血事件和不良反應發生率的比較/例(%)

注：—表示采用Fisher確切概率法

在本研究的療效評價中，我們對實驗室指標進行了定期監測，主要內容包括PLT、CRP、D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(FIB)等實驗室指標。其中PLT是凝血及血栓形成的關鍵物質之一，監測血小板變化是對凝血功能及血栓形成風險較為直觀的評價；CRP可參與動脈粥樣硬化、局部炎癥改變及血栓形成，已經被證明是冠心病病情變化的獨立危險因子；D-Dimer是纖維蛋白降解產物的最小片段，用于反映纖維蛋白轉化和血栓形成，異常升高時提示有血栓形成，但可能無影像學表現；FIB反映體內纖維蛋白原含量，與凝血過程相關[13]。本研究結果顯示，上述指標在兩種方案抗凝治療后均得到了改善，觀察組改善幅度優于對照組，且差異有統計學意義，說明達比加群酯在房顫合并冠心病PCI術后病人的抗凝有效性可達到華法林水平，達比加群酯在降低與血栓形成有關的實驗室指標上較華法林更優，兩種方案均可用于此類病人的抗凝治療。同時與華法林相比，達比加群酯抗凝過程中的出血相關事件發生率較低，提示達比加群酯使用中的安全性較華法林具有一定優勢。

當達比加群發生抗凝過度出血時，一般處理方法有限，Idarucizumab是全球首個獲得美國FDA批準的達比加群特異性逆轉劑，是一種人源性單克隆抗體片段，可迅速而完全地逆轉達比加群的抗凝作用[14]，但此藥目前國內尚未上市，因而在應用達比加群酯進行抗凝治療時，仍應定期監測病人的凝血功能，避免嚴重出血事件的發生。歐洲心律協會(EHRA)和歐洲心臟病學會(ESC)血栓工作組，于2017年秋發布了最新房顫合并VHD病人抗栓治療共識，其中RE-DUAL PCI實驗針對房顫合并PCI術后病人的抗凝方略選擇，比較達比加群(兩種劑量110 mg，每日2次或150 mg，每日2次)的雙聯抗栓方案與傳統三聯方案(華法林+氯吡格雷+阿司匹林)的有效性和安全性，結果顯示包含達比加群的雙聯抗栓方案出血事件更少，同時預防栓塞風險不劣于傳統三聯方案，然而雙聯抗栓策略中，選擇新型口服抗凝藥是否比選擇華法林更安全仍需進一步研究的證實，目前的研究證據尚不能得出明確的結論；目前仍推薦根據病人的個體情況，謹慎評估后給予個體化的抗栓治療策略[15-16]。由于本課題研究時該共識尚未發布，同時由于本課題入組人數少及隨訪時間有限，數據的統計分析上可能與相關研究結果存在一定偏差，期待有更進一步指南或研究結果對本課題進行進一步的證實。

綜上所述，對于房顫合并冠心病PCI術后病人需要使用抗栓藥物進行預防血栓事件的發生，本研究提供的數據使達比加群酯可在該類病人抗凝治療中預防血栓及梗死事件中的作用得到肯定；同時相比較于傳統抗凝藥而言，達比加群酯的安全性更勝一籌。達比加群酯使用過程中病人的不良反應多見為消化道癥狀，如消化不良、惡心嘔吐等，在臨床應用中，適當應用胃黏膜保護劑后，其耐受性明顯改善。達比加群酯作為房顫合并冠心病PCI術后病人抗凝用藥有較高臨床應用價值，是此類病人抗凝治療的理想選擇。