尼可地爾聯合前列地爾注射液治療頑固性心絞痛的療效分析

王森，劉玲玲，劉奕，馮春光，韓冰

隨著人口老齡化、生活水平的提高、生活環境以及生活習慣的改變，冠心病(CHD)的發病率和致死率近年逐步增加，嚴重影響了人民的生活質量以及生命安全，成為最常見的心血管疾病。隨著醫療技術及手段發展，心臟冠脈CTA 和冠脈造影術的發展，心臟冠狀動脈病變部位及嚴重程度得以明確。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG)成為冠心病病人冠狀動脈血運重建的有效方法，但因冠脈血管遠端的栓塞事件、邊支血管的閉塞或狹窄，部分病人在PCI術后或CABG術后仍有心絞痛發作。尤其對于2型糖尿病病人，因其常合并串珠樣血管病變、多支血管病變和微循環障礙，PCI只能針對部分血管行血運重建治療，術后仍有部分病人出現靜息或勞力性心絞痛發作。而冠狀動脈雙支或三支病變，由于其心臟不良事件發生率高、病死率高，臨床上對這部分人群予以高度關注。目前治療方法以CABG、PCI及強化藥物治療為主，但這部分人群以老年為主，且部分合并糖尿病，再灌注治療的療效有限，部分因血管鈣化嚴重、認識觀念及經濟原因等主觀或客觀原因未能行血運重建治療，病程中反復發作心絞痛，針對這部分病人，如何強化及優化藥物治療就顯得至關重要。目前標準化的冠心病二級預防藥物主要為阿司匹林、硝酸酯類、β-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、他汀類。

尼可地爾是ATP敏感性鉀離子通道開放劑且其具有硝酸酯基團，因其改善微循環得到臨床越來越廣泛的應用[1]。前列地爾注射液應用廣泛，證實該藥劑臨床療效明顯且副作用相對較小，應用于不穩定型心絞痛的治療[2]。因此，本研究通過在頑固性心絞痛病人常規藥物治療基礎上，加用尼可地爾及前列地爾注射液后觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇徐州市中心醫院2015年12月至2017年4月住院的120例病人為研究對象。病人或其近親屬知情同意，本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。病人通過簡單隨機化分組的方式分為三組：尼可地爾組(A組)42例，男性20例，女性22例，年齡(68.94±7.32)歲。前列地爾注射液組(B組)38例，男性22例，女性16例，年齡(66.82±6.27)歲。尼可地爾聯合前列地爾注射液組(C組)40例，男性21例，女性19例，年齡(68.33±5.46)歲。三組病人年齡、性別比例、高血壓、糖尿病、飲酒史、吸煙史、血管病變數及低密度脂蛋白膽固醇水平等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2入選標準與排除標準

1.2.1入選標準 (1)年齡范圍為55～80歲；(2)近1年冠脈CTA或冠脈造影證實為冠脈嚴重三支病變或鈣化病變的病人，因冠脈血管條件不符合外科搭橋手術條件或年齡、經濟等原因，病人拒絕PCI或CABG等血運重建方法，要求藥物保守治療的；(3)強化及優化常規藥物治療后心絞痛仍有反復發作(每周≥2次)。

1.2.2排除標準 (1)長期服用影響藥物療效判定的其他藥物，如格列苯脲、非甾體抗炎藥等；(2)心功能Ⅲ級及Ⅳ級或射血分數(ejection fraction,EF)<40%的病人；(3)急性冠脈綜合征病人合并肌鈣蛋白及心肌酶升高；(4)血壓≤90/60 mmHg或血壓≥180/110 mmHg；(5)嚴重感染、惡性腫瘤或肝腎功能不全者。

1.3研究方法收集三組病人性別，年齡，是否有合并高血壓、糖尿病等，吸煙史，冠脈病變支數等基本資料；入院后常規檢查血、尿常規、肝腎功能、電解質、心肌酶、肌鈣蛋白、血糖、血脂、心電圖、心臟超聲、6 min步行試驗、1周內心絞痛發作次數、持續時間。三組病人入院后均給予常規治療，健康宣教：戒煙、適當活動、飲食及生活方式指導。應用雙聯抗血小板聚集、他汀類、β受體阻滯藥、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。A組病人在常規治療基礎上加用尼可地爾(中外制藥株式會社，生產批號14E060Z)每日3次，每次5 mg口服。B組病人在常規治療基礎上加用前列地爾注射液(北京泰德制藥，生產批號20151209A，20160505A)10 μg加入生理鹽水100 mL靜脈輸注，每日1次。C組在常規治療基礎上加用尼可地爾(中外制藥株式會社，生產批號14E060Z)每日3次，每次5 mg口服及前列地爾注射液(北京泰德制藥，生產批號20151209A，20160505A)10 μg加入生理鹽水100 mL靜脈輸注。2周內觀察三組病人心絞痛發作次數、持續時間及記錄心絞痛發作時心電圖。2周后分別行6 min步行試驗。

表1 三組頑固性心絞痛病人一般資料比較

注：BMI，體質量指數；TG，三酰甘油；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇。A為尼可地爾組；B為前列地爾注射液組；C為尼可地爾聯合前列地爾注射液組

1.4觀察指標療效標準：參考《臨床疾病診斷依據治療好轉標準》制定的療效標準。顯效：胸悶、胸痛等心絞痛無發作或發作次數較治療前減少80%以上；有效：心絞痛發作次數較治療前減少50%～80%；無效：心絞痛發作次數較治療前減少不足50%?？傆行藬?顯效人數+有效人數。

6 min步行試驗：用于評判病人的運動耐量。在病區80 m的直線走廊，兩端各放置一把椅子作為標志，要求病人在平直走廊里盡可能快地行走，測定病人6 min共行走的距離。試驗場地備有血壓計、氧氣袋、除顫儀等搶救設備。

2 結果

2.1三組病人有效率結果比較三組心絞痛療效比較，治療2周三組有效率比較，χ2=9.13，P=0.010，差異有統計學意義。見表2。

表2 三組頑固性心絞痛病人有效率比較

進一步針對三組有效率進行兩兩比較：A組和B組比較顯示，χ2=0.343，P=0.558>0.017，差異無統計學意義。B組和C組比較顯示，χ2=8.681，P=0.003<0.017，差異有統計學意義。A組和C組比較顯示，χ2=5.987，P=0.014<0.017，差異有統計學意義。綜合上述結果，C組總有效率高于A組和B組。

2.2三組病人用藥前后6min步行試驗結果比較三組病人治療前后比較6 min步行試驗均有顯著提高(P<0.05)，見表3。

表3 三組頑固性心絞痛病人用藥前后6 min步行試驗結果比較

從表3結果看出，三組病人用藥后6 min步行試驗結果有差異。為進一步明確哪兩組之間差異有統計學意義，進而行多組間的兩兩比較，得出結果：A組和B組比較，P=0.934>0.017，差異無統計學意義。B組和C組比較，P=0.001<0.017，差異有統計學意義。A組和C組比較，P=0.001<0.017，差異有統計學意義。綜合上述結果，C組病人用藥后6 min步行試驗結果高于A組和B組。

3 討論

頑固性心絞痛有客觀的心肌缺血證據，心絞痛癥狀嚴重，最大限度的內科治療無效，不適合進行介入或手術治療或多次治療無效。臨床屬于不穩定型心絞痛較重的一種，病人預后一般較差。該病多見于中老年人群，是威脅中老年人群生命的嚴重疾病。本研究結果顯示，與常規治療加用尼可地爾或前列地爾注射液相比，尼可地爾聯合前列地爾注射液治療可顯著提高總有效率，雖觀察時間較短，但可以說明聯合治療效果優于單獨應用。本研究中，三組病人均未出現低血壓，6例病人靜脈滴注前列地爾過程中出現局部靜脈炎，5例病人出現頭痛、頭暈，可以耐受。三組病人觀察期間均未發生急性心力衰竭、室性心動過速、心室顫動等惡性心血管事件。

尼可地爾的化學名為N-(2羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，包含煙酰胺和硝酸基兩個基團，藥理作用具備硝酸酯樣作用且為ATP敏感性鉀離子通道開放劑。被激活的mito-KATP通道抑制鈣離子流入胞漿內，減輕心臟前負荷，減輕缺血對心肌造成的損害[3]。尼可地爾是一類煙酰胺衍生物，與硝酸鹽具備相同的方式誘導一氧化氮的生成，從而擴張血管。Holzmann S[4]在1983年發現尼可地爾可以通過類硝酸鹽作用使冠脈血管擴張；在隨后的臨床研究中，尼可地爾對穩定型心絞痛的臨床療效逐漸被證實，并推薦可用于心絞痛的一線治療藥物[5]。前列地爾的活性成分是前列腺素E1，具有抑制血栓形成、抗血小板聚集、擴張微血管、改善微循環等生理學和藥理學作用[6]。本研究顯示，針對頑固性心絞痛病人，尼可地爾聯合前列地爾注射液在預防心絞痛發作及活動耐量改善方面均顯示出明顯效果。原因可能有以下幾個方面：(1)冠脈微血管阻力增加，進而引起微循環障礙是造成心肌缺血的重要因素之一，尼可地爾不但能擴張大的冠狀動脈，而且在較低濃度時即可通過KATP通道開放作用誘導小冠狀動脈擴張，減輕微循環阻力，從而改善冠脈灌注[7-8]；Doegowska等[9]通過研究表明，前列地爾對抑制血管收縮和促進血管擴張方面發揮良好效應。房文通等[10]通過動物實驗發現前列地爾通過活化內皮型一氧化氮合酶，促進血管內皮細胞分泌一氧化氮，進而作為血管舒張因子擴張血管。尤其對于頑固性心絞痛病人，多合并冠脈微循環異常，兩者聯合使用在改善小冠脈及微循環供血方面發揮重要作用。(2)相比較硝酸酯類藥物的耐藥性，尼可地爾具備較低的耐藥率，取決于KATP通道開放劑活性[11-12]；同時前列地爾具有細胞保護作用，已有文獻報道[13]，前列地爾可以保護內皮細胞，心肌缺血時更為明顯，可以穩定細胞器膜，防止心肌缺血再灌注損傷，促進缺血心肌功能恢復。(3)前列地爾作為前列腺素E1的脂微球劑，具有高效生物活性，因其制藥工藝的特殊性，具有靶向性高、作用時間長等藥理特性；尼可地爾具有與他汀類藥物不同作用機制的抗動脈粥樣硬化的作用[14]。

既往多個國內外研究均證明尼可地爾及前列地爾注射液分別在心絞痛中的治療效果[15-16]，但很少有聯合兩種藥物針對頑固性心絞痛的治療。在本研究中，可以看到兩者聯合使用組病人6 min步行試驗均有改善，提示活動耐量較前改善，與兩者均能擴張冠脈及改善冠脈微循環供血有關，為頑固性心絞痛提供一種安全有效的新治療方案。

由于各種原因的限制，本研究隨訪時間相對較短，對于兩者聯合使用對病人遠期心絞痛發作及心血管事件等相關指標需要進一步隨訪評價。