加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸治療伊立替康腸黏膜損傷的療效觀察

江海麗，王明琦，張梅，李平

伊立替康(Irinotecan,CPT-11)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑,用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)和惡化的一線治療[1]。此外,對(duì)肺、胃、胰腺、乳腺惡性腫瘤及等也有一定療效。臨床使用伊立替康的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性及遲發(fā)性腹瀉，且發(fā)生率高,單藥使用所致嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率在20%左右[2],聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/CF)用藥嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率為30%～44%[3],為劑量限制性毒性反應(yīng)，臨床常導(dǎo)致化療方案提前中止，嚴(yán)重影響了腫瘤病人生活質(zhì)量及治療效果，甚至縮短了病人的生存期及降低病人生存率[4]。中醫(yī)藥在CPT-11所致腹瀉的治療上有一定的特色，越來(lái)越多學(xué)者在臨床中采用中藥復(fù)方或中藥單體治療CPT-11引發(fā)腹瀉取得了較好的療效[5-8]。

課題組長(zhǎng)期專(zhuān)注于CPT-11所致腹瀉治療的研究，并在中西醫(yī)結(jié)合治療上取得了一定成就?，F(xiàn)將半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸治療CPT-11腸黏膜損傷所致腹瀉的臨床療效報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年10月至2018年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科及安徽省立醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科的住院病人，接受過(guò)CPT-11單藥或聯(lián)合方案化療，并出現(xiàn)急性或遲發(fā)性腹瀉的病人40例。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入研究的40例病人隨機(jī)分為治療組20例，對(duì)照組20例。治療組中男性3例，女性17例，年齡范圍為39～70歲，年齡(54.00±9.22)歲；對(duì)照組中男性2例，女性18例，年齡范圍為40～70歲，年齡(54.35±8.99)歲。腸炎分度(RE分度),治療組:Ⅰ期6例，Ⅱ期10例，Ⅲ期4例，Ⅳ期0例；對(duì)照組:Ⅰ期4例，Ⅱ期13例，Ⅲ期3例，Ⅳ期0例。病種,治療組：腸癌14例，肺癌3例，胃癌2例，乳腺癌1例；對(duì)照組：腸癌16例，肺癌2例，胃癌1例，乳腺癌1例?？ㄊ显u(píng)分(karnofsky，KPS)，治療組：70分10例，80分9例，90分1例，100分0例；對(duì)照組：70分11例，80分8例，90分1例，100分0例。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2病例的納入標(biāo)準(zhǔn)①符合CPT-11所致腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)(較化療前大便次數(shù)明顯增多；伴有腹痛腹脹；大便質(zhì)軟或稀溏；感覺(jué)乏力)；②預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；③KPS評(píng)分>60分；④本人同意參加本次研究，并簽署知情同意書(shū)[9]。

1.3病例的排除標(biāo)準(zhǔn)①排除其他胃腸道疾病及腫瘤復(fù)發(fā)；②合并有嚴(yán)重感染或嚴(yán)重心肺功能不全者；③預(yù)計(jì)生存期<6個(gè)月；④存在嚴(yán)重的肝腎功能損害；⑤伴有精神異?；蛞庾R(shí)功能障礙[9]。

1.4藥物的來(lái)源和制備所有中藥均由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一熬制。加味半夏瀉心湯由姜半夏10 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、干姜6 g、陳皮10 g、黃芩10 g、雞內(nèi)金20 g、生甘草5 g組成。亮菌混合液由0.9%生理鹽水50 mL、亮菌口服液10 mL(合肥誠(chéng)志生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34020002，生產(chǎn)批號(hào)20160702、20170410、20180109等)、蒙脫石散1袋、地塞米松5 mg及慶大霉素8萬(wàn)U組成。

1.5治療方法

1.5.1治療組 給予加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸。確診為CPT-11遲發(fā)性腹瀉的病人，給予加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸，每日1次，藥溫控制在37～38 ℃。灌腸后至少保留15 min，連續(xù)治療14 d為一個(gè)療程。

1.5.2對(duì)照組 將亮菌口服液1支，蒙脫石散1袋，慶大霉素8萬(wàn)U及地塞米松5 mg混合液溶入50 mL生理鹽水，制成亮菌混合液進(jìn)行灌腸，控制溫度在37～38 ℃，保留灌腸過(guò)程同治療組，連續(xù)治療14 d為一個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)分別于治療前及完成治療療程后對(duì)病人的臨床療效、癥狀積分、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6.1臨床療效評(píng)價(jià) 參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(2017版)的相關(guān)規(guī)定。總有效率=[(痊愈+有效)/總例數(shù)]×100%。①臨床治愈：大便頻次及性狀正常,伴隨癥狀消失,大便常規(guī)及OB實(shí)驗(yàn)陰性；②有效：大便頻數(shù)較前好轉(zhuǎn)，便質(zhì)近似成形,其他癥狀改善；③無(wú)效：癥狀體征未見(jiàn)明顯改善甚至加重[9]。

1.6.2癥狀積分評(píng)定 主要包括大便頻率及大便性狀、腹痛三大因素。大便頻率及性狀評(píng)分則設(shè)定為:每天大便頻率大于3次，大便成形(0分)；每天大便頻率3～4次，大便不成形(1分)；每天大便頻率大于5～10次，大便稀溏(2分)；每天大便頻率大于10次，水樣便(3分)。腹痛評(píng)分設(shè)置為“沒(méi)有(0分)、有時(shí)(1分)、經(jīng)常(2 分)、總是(3 分)”四個(gè)選項(xiàng)[9]。

1.6.3生活質(zhì)量評(píng)定 生活質(zhì)量改善情況以KPS評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)兩組病人治療前和治療后生活質(zhì)量狀況。評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越高。

1.6.4不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組藥物使用期間是否出現(xiàn)腹痛加重、腹瀉加重、惡心嘔吐、肛門(mén)墜脹、瘙癢等局部不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料比較兩組病人的性別、年齡、病種、RE分度、KPS評(píng)分，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，一般資料具有可比性。具體見(jiàn)表1。

表1 伊立替康腸黏膜損傷40例一般臨床資料的分組比較

2.2兩組治療總有效率比較治療組總有效率90%高于對(duì)照組總有效率70%。見(jiàn)表2。

表2 伊立替康腸黏膜損傷40例予不同藥液灌腸治療療效的分組比較/例(%)

注：兩組比較，aχ2=9.668，P=0.022

2.3兩組治療前后各癥狀積分比較治療前兩組癥狀積分均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后治療組的癥狀積分較對(duì)照組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見(jiàn)表3。

表3 伊立替康腸黏膜損傷40例癥狀積分變化的分組比較/(分，

2.4兩組病例治療前后KPS評(píng)分比較兩組中治療后的KPS評(píng)分均較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；然而治療組病人KPS評(píng)分提升較對(duì)照組大，具體見(jiàn)表4。

表4 伊立替康腸黏膜損傷40例治療前后KPS評(píng)分分組比較/(分，

注：與對(duì)照組治療后比較，aF=6.066，P=0.018

2.5不良反應(yīng)兩組藥物治療過(guò)程中均未出現(xiàn)腹痛加重、腹瀉加重、惡心嘔吐、肛門(mén)墜脹、瘙癢等局部不良反應(yīng)。

3 討論

CPT-11為半合成喜樹(shù)堿衍生物，在體內(nèi)經(jīng)羧酸醋酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-輕基喜樹(shù)堿， 7-乙基-10-輕基喜樹(shù)堿是一種強(qiáng)效DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(Topo I)，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)[10-14]。

伊立替康所致的腸黏膜損傷引發(fā)腹瀉的機(jī)制目前主要認(rèn)為：藥物直接損傷腸黏膜，主要是CPT-11經(jīng)肝臟代謝后主要代謝產(chǎn)物SN-38造成腸黏膜損傷；藥物引起腸道組織內(nèi)炎性因子前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TXA2)升高，刺激結(jié)腸分泌及腸蠕動(dòng)而引起腹瀉，同時(shí)還抑制Na+-K+-ATP酶活性，抑制電解質(zhì)在腸道內(nèi)的吸收，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障功能[6,14-15]。洛派丁胺為目前CPT-11所致腹瀉的主要用藥[16]，但副作用大，如引發(fā)麻痹性腸梗阻等[17]，在一定程度上限制臨床用藥。因此，開(kāi)發(fā)能高效緩解CPT-11所致腸粘膜損傷的藥物成為亟待解決的問(wèn)題[18]。

中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤病人多年老體弱,且患病日久,正氣已虧,氣虛陽(yáng)衰,虛寒體質(zhì)者多見(jiàn)?；熀笃⑽父犹撊?水谷不化,水濕內(nèi)生,濕熱邪毒流注大腸,分清泌濁功能失常而發(fā)腹瀉。基本病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為惡性腫瘤病人本身受癌毒侵襲日久后正氣漸虛，臟腑功能失常；標(biāo)實(shí)為化療藥毒侵襲對(duì)病人全身尤其是胃腸道的損害。本病病位在腸道，涉及脾、肝、腎多個(gè)臟器，故治療上應(yīng)標(biāo)本兼顧，辨證論治，調(diào)和中焦脾胃為主，并結(jié)合病人癥狀表現(xiàn)，配合采用清熱化濕、疏肝理氣等不同治法[19-22]。

本研究中加味半夏瀉心湯的組方中姜半夏和胃降逆、苦辛溫燥、散結(jié)消痞，干姜溫中散寒、助半夏溫胃消痞以和陰；黃芩苦寒清降、清瀉里熱以和陰；炒白術(shù)、茯苓兩者相輔相成，健脾助運(yùn)之功益彰；陳皮疏理氣機(jī)、調(diào)暢氣機(jī)；雞內(nèi)金健運(yùn)脾胃。張蕾和李平[23]發(fā)現(xiàn)加味半夏瀉心湯有預(yù)防CPT-11遲發(fā)性腹瀉的療效,可降低其發(fā)生率,并提高生活質(zhì)量。亮菌混合液主要成分亮菌多糖在改善腸道癥狀方面有一定作用。尤偉等[24]發(fā)現(xiàn)亮菌多糖對(duì)順鉑化療后所致的小鼠腸黏膜損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制為亮菌多糖對(duì)小鼠腸黏膜損傷后的腸道細(xì)胞增殖與修復(fù)具有刺激作用,同時(shí)亮菌多糖可提高腸黏膜組織中表皮生長(zhǎng)因子含量，由此可見(jiàn)亮菌對(duì)腸道炎性病變具有一定的治療效果，同時(shí)聯(lián)合地塞米松可能起到增效作用。目前治療CPT-11腹瀉以口服西藥或保留灌腸為主，其中保留灌腸治療能使藥物直接與腸黏膜接觸，直達(dá)病灶，對(duì)局部病灶起到消炎鎮(zhèn)痛等作用[25-26]。因此，本研究用加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸治療CPT-11腸黏膜損傷具有一定的優(yōu)勢(shì)。結(jié)果顯示治療組20例，總有效率90%；對(duì)照組20例，總有效率70%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。治療后治療組的腹痛及大便性狀改變均較對(duì)照組下降明顯，分別P=0.039,P=0.029，治療組優(yōu)于對(duì)照組；經(jīng)治療后兩組卡氏評(píng)分均數(shù)的方差分析顯示：F=6.066，P=0.018，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組；兩組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，加味半夏瀉心湯聯(lián)合亮菌混合液保留灌腸可有效提高CPT-11腸黏膜損傷的臨床療效,改善病人的癥狀與體征，并可提高病人的生活質(zhì)量及治療的信心；安全性可靠，無(wú)明顯不良反應(yīng)。本課題作為探索性研究，由于進(jìn)行時(shí)間較短，觀察指標(biāo)相對(duì)不足，樣本量也相對(duì)不足，同時(shí)尚還缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做支撐，因此本項(xiàng)目有待進(jìn)一步深入探究，為CPT-11腸黏膜損傷的治療研究出一套完整有效的方案。