腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的進(jìn)展和行業(yè)展望

張一洋

【摘 要】：腫瘤嚴(yán)重危害人類健康，是全球共同面對的公共衛(wèi)生問題，但傳統(tǒng)的治療手段并沒有取得滿意的效果。近年來隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，通過調(diào)節(jié)或恢復(fù)患者自身免疫功能以清除或抑制腫瘤病灶的腫瘤免疫治療方法取得了長足的進(jìn)步，這其中最受關(guān)注的治療方法之一為免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，該領(lǐng)域的兩名科學(xué)家James Allison和本庶佑也于2018年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。本文系統(tǒng)介紹了免疫點(diǎn)檢查點(diǎn)阻斷療法中等多個靶點(diǎn)分子的歷程和進(jìn)展，并對該技術(shù)的發(fā)展趨勢進(jìn)行了分析和展望。

【關(guān)鍵詞】：腫瘤免疫治療；免疫檢查點(diǎn)阻斷

【中圖分類號】R73 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1005-0019（2019）05--01

前言：惡性腫瘤是致死率排名第二的疾病，嚴(yán)重威脅人類健康，而隨著人類壽命延長、環(huán)境污染等因素，其發(fā)病率呈越來越高的趨勢。傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療手段主要包括手術(shù)、化療和放療，隨著生物學(xué)、醫(yī)學(xué)以及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，目前一些新的治療手段包括免疫治療（Immunotherapy）、靶向治療、激素治療、干細(xì)胞移植和精準(zhǔn)醫(yī)療等陸續(xù)應(yīng)用于臨床。在這些新生物醫(yī)學(xué)療法中，腫瘤免疫治療受到了最廣泛的關(guān)注，并在臨床上取得了令人驚異的效果，被認(rèn)為是目前最有可能根治腫瘤的治療方法【1】。因此該技術(shù)被美國《Science》雜志評為2013年度十大科學(xué)進(jìn)展之首，其后該領(lǐng)域相關(guān)科學(xué)家也陸續(xù)榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎、拉斯克獎、中植科學(xué)獎等著名獎項(xiàng)。

腫瘤免疫治療的原理和類型

著名免疫學(xué)家Paul Ehrlich在上世紀(jì)初首次提出機(jī)體免疫系統(tǒng)可識別并殺傷腫瘤，隨之研究者于1959 年利用小鼠肉瘤排斥試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異性抗原的存在，并證實(shí)其可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。上世紀(jì)70年代研究者正式提出免疫監(jiān)視理論，即在正常人中，每天自然產(chǎn)生約幾十萬個癌細(xì)胞，但其免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞等）可通過T細(xì)胞表面受體正確識別并殺傷這些癌細(xì)胞，因此正常人無腫瘤產(chǎn)生。在大量研究工作基礎(chǔ)上，目前該領(lǐng)域普遍認(rèn)為正常的腫瘤免疫監(jiān)視包括腫瘤抗原的釋放和呈遞、效應(yīng)性T細(xì)胞的啟動和激活、T細(xì)胞向腫瘤組織的遷移和浸潤、T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和清除等多個環(huán)節(jié)【1】。

腫瘤免疫治療的原理就是利用不同的技術(shù)手段，重啟在腫瘤患者體內(nèi)失控或失效的免疫循環(huán)和監(jiān)視，從而在患者體內(nèi)恢復(fù)和產(chǎn)生機(jī)體正常的抗腫瘤免疫應(yīng)答，然后利用患者自身的免疫系統(tǒng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)控制與清除腫瘤，或通過向患者輸注抗體、細(xì)胞因子、免疫效應(yīng)細(xì)胞等外源性的免疫效應(yīng)物質(zhì)，在患者體內(nèi)模擬和重建針對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答進(jìn)而直接清除腫瘤細(xì)胞的治療方法。根據(jù)其作用靶點(diǎn)和原理，腫瘤免疫治療又可分為免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint molecules）阻斷治療、細(xì)胞過繼免疫治療、癌癥疫苗、治療性抗體、廣譜免疫調(diào)節(jié)劑等治療方法或手段。在這些治療方法中，目前最受矚目的是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療和細(xì)胞過繼免疫治療。

免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的發(fā)展歷程和相關(guān)抗體藥物

人體的免疫功能在體內(nèi)受到精密的調(diào)控，其過度活化和失活都會導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。免疫檢查點(diǎn)的概念由2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主James Allison提出，其功能類似于T細(xì)胞的制動系統(tǒng)，通過抑制T細(xì)胞的功能而降低免疫系統(tǒng)對自身健康細(xì)胞的攻擊，從而預(yù)防和避免自身免疫性疾病的發(fā)生。但反過來免疫檢查點(diǎn)分子過度表達(dá)或活化，則抑制免疫功能導(dǎo)致機(jī)體不能正常清除腫瘤細(xì)胞。因此靶向這些免疫檢查點(diǎn)分子的抑制劑則可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而抑制腫瘤的病理發(fā)生和發(fā)展【2】。

最早應(yīng)用于腫瘤治療的免疫檢查點(diǎn)分子是細(xì)胞毒 T 細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）。研究者1994年使用抗體阻斷小鼠中CTLA-4和其配體的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠的免疫反應(yīng)有顯著增強(qiáng)；次年另一研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因敲除小鼠會自發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性疾病并迅速死亡，這兩項(xiàng)工作均說明CTLA-4具有免疫抑制的功能，而其后的研究進(jìn)一步證明CTLA-4能夠中止激活的T細(xì)胞的反應(yīng)。隨之1996年James Allison證明CTLA-4抗體可在小鼠中抑制腫瘤，這也是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的起點(diǎn)。但CTLA-4抗體在后期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)一般，目前獲批上市的只有用于黑色素瘤治療的Ipilimumab（商品名Yervoy），期間眾多開展了臨床試驗(yàn)的CTLA-4抗體如Tremelimumab等均因臨床表現(xiàn)欠佳而未獲批治療任何癌癥。

目前臨床上最受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)分子是程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PD-1）和其配體程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，也稱PD-L1）。在腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)和釋放PD-L1，其與PD-1結(jié)合后會導(dǎo)致PD-1活化并招募酪氨酸磷酸酶，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的激活和相關(guān)細(xì)胞因子的生成【3】。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的另一位得主本庶佑和華人科學(xué)家陳列平均在此領(lǐng)域做出了重要的貢獻(xiàn)。目前批準(zhǔn)上市的PD-1抗體有默克的pembrolizumab（商品名Keytruda）和BMS的nivolumab（商品名Opdivo），即目前臨床表現(xiàn)廣受好評的K藥和O藥，年銷售額均

超10億美金。其中Opdivo的適應(yīng)癥有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌等，Keyruda則主要用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸鱗狀細(xì)胞癌。我國也剛于2018年12月批準(zhǔn)國內(nèi)首個PD-1單抗，即君實(shí)開發(fā)的針對黑色素瘤的特普瑞利（商品名拓益）。其他國際藥物公司和國內(nèi)公司目前也有多種PD-1抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而目前上市的PD-L1抗體僅有羅氏的Atezolizumab（商品名Tecentriq），其適應(yīng)癥為膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌，年銷售額也已超過了3億美金。

此外，隨著對腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制研究的深入了解，多種免疫檢查點(diǎn)分子被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，如淋巴細(xì)胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3， LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immuno- globulin mucin-3，TIM-3）、T細(xì)胞Ig和ITIM 域 （T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）、皰疹病毒調(diào)節(jié)分子（herpesvirus entry mediator，HVEM）、殺傷性免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）、B和T淋巴細(xì)胞負(fù)性調(diào)節(jié)因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）等。其中部分靶向這些免疫檢查點(diǎn)分子的抗體藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如LAG-3抗體類有BMS的BMS986016，賽諾菲的REGN3767，諾華的LAG525，TIM-3抗體類有Tesaro的TSR-022和諾華的MBG-453，TIGIT抗體類有Genentech的MTIG7192A，VISTA抗體類有強(qiáng)生的JNJ-61610588，但靶向上述免疫檢查點(diǎn)分子的藥物目前均還未獲批上市。

免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的發(fā)展趨勢

雖然目前免疫檢查點(diǎn)阻斷治療在臨床上已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步和廣泛的矚目，但尚沒有達(dá)到根治腫瘤的目的，在今年該技術(shù)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎后，多位著名科學(xué)家如James Allison、本庶佑、陳列平等均對該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢進(jìn)行了預(yù)測，其中本庶佑更是描繪了2050年免疫治療可以完全治愈多種腫瘤的愿景。但達(dá)到這些目標(biāo)，尚需要基礎(chǔ)研究和臨床研究的共同努力。總的來說，該技術(shù)的發(fā)展趨勢如下：一，新的更有效的免疫檢測點(diǎn)分子的不斷發(fā)現(xiàn)，如2018年剛發(fā)現(xiàn)的干擾素刺激蛋白；二，該技術(shù)和其他腫瘤治療手段的聯(lián)用，如將PD-1抗體同另一種臨床效果得到肯定的嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法聯(lián)用的治療方案已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，而將該技術(shù)同常規(guī)化療、精準(zhǔn)醫(yī)療等治療手段的聯(lián)用，已被證實(shí)可以獲得更優(yōu)的治療效果或更低的副作用；三，目前獲批上市的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療藥物均為抗體，鑒于抗體藥物的昂貴價格，設(shè)計(jì)和篩選有效的小分子藥物是必然的發(fā)展趨勢，前文提到的干擾素刺激蛋白也是因?yàn)槠湟延信R床使用的小分子激動劑而備受矚目；四，結(jié)合納米載體等新的給藥手段以達(dá)到更有效的治療效果和更廣闊的適應(yīng)癥是另一個方向的研究趨勢，這對于腦膠質(zhì)瘤等類因?yàn)槌Ｒ?guī)抗體不能穿過血腦屏障而無法治療的腫瘤來說尤為重要。

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