促血管生成因子對糖尿病足作用機制的研究進展

崔鳳霞，孫丹

（洛陽職業技術學院，河南洛陽 471000）

糖尿病足的出現是由于糖尿病導致肢體缺血與神經病變，由此引發肢體感覺喪失且并發感染，其屬于糖尿病的嚴重并發癥之一[1]。 當處于長期高血糖狀態時， 將會導致患者機體周圍神經感覺減弱甚至喪失，降低機體末梢血管所具備的循環能力，從而引發肢體局部出現缺血以及神經營養障礙，并繼發感染癥狀，需要為患者實施手術治療，對創面進行修復，甚至需要實施截肢處理，導致出現較高的致殘和致死率[2]。在對糖尿病足進行治療時，根本在于使局部潰瘍組織區域所具備的微動脈的血管再生得到促進，由此使局部組織的血液循環得以改善，使組織血液供應再次恢復，并最終使病變組織得到有效修復與再生。 因此疾病治療的關鍵點為促進缺血組織血管再生[3]。 在糖尿病足中血管生成具備復雜的作用機制，其中促血管生成因子又具備著關鍵作用。 該文就將促血管生成因子對糖尿病足作用機制進行綜述。

1 促血管生成機制分析

在發生損傷的組織區域中，新生血管屬于損傷修復的成品，其在組織恢復過程中具備著重要作用。 在新生血管出現的過程中， 誘導途徑主要包括兩條，一條為炎癥反應，另一條為缺氧誘導，當組織受到損傷后，將會使免疫應答受到觸發，免疫細胞會向受損組織進行遷移，由此使組織穩態得到恢復，促使血管生成加速。 持續性局部組織損傷會使內皮細胞受到活化，使血管通透性增加，并可炎癥細胞得到募集，對一系列促血管生成因子進行釋放，使內皮細胞的增殖以及遷移得到誘導。 并且蓄積的纖維成分與炎癥細胞會引發機體微循環障礙， 導致局部組織出現缺氧癥狀，由此使血管生成得到誘導。 有資料報道稱，缺氧將會導致缺氧誘導因子的信號傳導通路建立，使血管生成得以激活。 而炎性以及組織損傷屬于血管生成的啟動因子，損傷炎癥所引發的缺氧將會使這一過程速度加快[4]。

當患者發生糖尿病足后，其病變部位組織發生缺血情況，失去血液灌注，導致局部組織發生廣泛缺血以及組織損傷，導致炎癥級聯反應的出現，使數量眾多的促血管生長因子被釋放，使血管生成被激活。 當局部組織發生缺氧癥狀后， 會使血管生成得到刺激，依靠缺氧誘導因子所具備的作用，使促血管生長基因的轉錄得以啟動。 受到促血管生長因子的作用影響，血管周圍細胞與血管內皮細胞會被激活，使的血管基底膜與細胞外基質出現降解與重構，內皮細胞經由細胞外基質發生定向遷移，并對新基底膜以及管腔結構進行生成。 由于缺氧損傷持續存在，因此受到損傷的部位會對白細胞介素-6 以及白細胞介素-8 進行釋放，使炎癥級聯反應得到觸發，導致組織受到損傷，并引發持續加重的缺氧癥狀。

2 促血管生成因子對糖尿病足的作用機制

2.1 血管內皮生長因子

血管內皮生長因子的組成成分為二聚體糖蛋白，且其具有統一基因編碼，血管內皮生長因子可使血管內皮細胞移動、增殖與分裂受到直接刺激，從而使微血管通透性得以增加。 血管內皮生長因子屬于血管形成的關鍵性刺激因子， 調控著血管發生和形成過程。在組織受到損傷的早期階段，血管內皮生長因子可依靠使血管通透性增加，從而使血管內皮細胞所出現的遷延、分化和增殖受到刺激，對側支循環進行建立，且對細胞信號傳導通路起到介導作用，依靠前列腺素分泌等方式，使血管平滑肌得以松弛，使組織供氧量增加，由此使局部缺氧損傷減輕。 當機體血清處于正常狀態時， 血管內皮生長因子并不具備較高表達量，而當機體組織發生缺血缺氧時，則局部血管內皮生長因子會明顯升高，其可依靠基質金屬蛋白酶9 的裂解和膜結合的受體酪氨酸激酶配體作用，對可溶性肝細胞因子進行釋放， 由此使內皮祖細胞作用得到激發，促使血管生成，使微循環得以改善。 有體外研究發現，血管內皮生長因子可使內皮細胞增殖以及遷移得到誘導，使機體毛細血管網絡的建立得到促進[5]。 在出現短暫缺血后，血管內皮生長因子會對病變部位組織內皮細胞膜表面所具備的血管內皮生長因子受體因子產生作用，達到抗凋亡、促血管生成以及抗炎的功效。

2.2 血小板反應素

血小板反應素共包括5 個家族成員，其屬于細胞外基質糖蛋白，其可對細胞增殖、血管生成、細胞遷移以及傷口愈合起到促進作用。其中血小板反應素-1 與血小板反應素-2 屬于血管生成抑制蛋白，由于兩種血小板反應素可對MMP-2 以及MMP-9 的蛋白水解活化產生抑制作用，因此兩種血小板反應素可能潛在的對血小板反應素-3 在心臟相關部位的表達產生抑制作用。 血小板反應素-4 屬于分泌型蛋白，可和膠原以及非膠原發生結合，使細胞增殖、遷移、血管生成得到調控， 依靠對轉化生長因子-β 受體進行介導， 可使smad3 通路得到活化，正反饋使血小板反應素-4 表達增加。 有資料報道稱，miR-142 的缺失會使血小板反應素-4 的表達過度，由此使機體肝細胞癌所發生的遷移以及腫瘤血管侵襲得以增強。 反之當血小板反應素-4 水平降低，則會使上述情況朝反方向發展[6]。

2.3 堿性成纖維細胞生長因子

有資料報道稱，在FontaineⅣ期時，由于患者的肢體缺血處于臨界期， 因此在采用單核細胞植入后，患者機體肢體功能顯著提升[7]。 在采用單核細胞聯合堿性成纖維細胞生長因子治療后，同時對感染進行嚴格控制，糖尿病足患者的肢體得到有效保留。 也有學者研究報道顯示，對糖尿病外周動脈疾病患者實施局部感染控制治療的基礎上，加用抗生素治療，并聯合應用堿性成纖維細胞生長因子，可促使病變組織部位新生血管出現。 表明堿性成纖維細胞生長因子可使患肢血供得以改善，使肢體功能得到有效恢復[8]。

2.4 缺氧誘導因子-1α

缺氧誘導因子-1α 可對缺氧適應性反應進行有效調節。 當機體處于高血糖狀態時，將影響缺氧誘導因子-1α 的穩定性及活化， 由此抑制缺氧誘導因子-1α靶基因的表達，使傷口愈合受到阻礙。 有資料報道稱，2 型糖尿病患者機體血管內皮生長因子受到損傷，當間充質干細胞受到表皮生長因子的刺激后，可經由缺氧誘導因子-1α 使發生損傷的區域的血管形成得到促進[9]。

2.5 白細胞介素-6

白細胞介素-6 可使血管生成得到促進，白細胞介素-6 可對離體主動脈環血管生成得到有效促進，同時可對內皮細胞出現的增殖以及遷移得到促進，可發揮與血管內皮生長因子相似的作用。 但不同于血管內皮生長因子，白細胞介素-6 促進形成的血管有缺陷的周細胞覆蓋。 有研究認為，白細胞介素-6 可在直腸癌的血管形成中發揮關鍵作用，當白細胞介素-6 水平較高時，則可使內皮細胞的增殖、遷移以及血管形成得到增強，從而使糖尿病足缺血組織加快恢復[10]。

3 結語

糖尿病足會導致患者活動能力受限，使患者的生活質量嚴重降低。 目前臨床上在對早期糖尿病足進行治療時，所應用的主要方法為藥物治療、局部治療及手術干預。 目前糖尿病足治療中促血管生成因子所具備的作用機制尚未完全清楚，且不同類型的促血管生成因子發揮作用的途徑也存在差異，因此需開展更多的分子與細胞生物學研究，使疾病治療中促血管生成因子的作用得到最大程度提升。