人類阻擊艾滋病病毒勝算幾何

何彩儷 張曄

多個國家正與之洽談合作，多家醫院爭開第一張處方，新藥剛上市即供不應求……一款國產新藥竟也享受到了進口神藥的待遇！

前沿生物藥業（南京）股份有限公司近日宣布，其研發的全球首個長效HIV-1融合抑制劑——艾博韋泰（艾可寧）正式上市。這款研發周期長達十六年的創新藥物，為何引起醫學界高度關注？科學家明明知道艾滋病病毒（ HIV）是如何攻擊人體免疫系統，為何各類藥物對它還是久攻不下？人類到何時才能真正降服艾滋病？

擁有“高智商”，讓免疫軍團淪陷

HIV可能是目前人類發現的最聰明的病毒。

人體內有一套強大的免疫系統，外界的細菌、病毒想要進人人體興風作浪，都會受到免疫系統的迎頭痛擊。免疫系統由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成，僅免疫細胞就多達十余種，細菌、病毒想要戰勝免疫系統絕非輕而易舉的事。

但是，HIV卻想了一個辦法，不攻擊人體組織，也不直接致人生病或死亡，而是攻擊免疫細胞，致人體免疫系統失去抵抗力，從而導致各種疾病及癌癥在人體內生存，最終發展為艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合征）。

HIV十分微小，一個針尖上居然能容納約16 000個病毒顆粒。雖然身形小巧，但是它構造卻很復雜，渾身布滿幾十上百個小鉚釘般的克P120蛋白和克P41蛋白樹突，看起來像個攻擊力十足的“刺球”。

當HIV借助人的未保護性行為，或者通過受污染的注射器進行靜脈注射等途徑進入人體后，豐要攻擊的目標是輔助性T淋巴細胞。

T細胞很少給普通病毒攻城略地的機會，然而，每個HIV外的克P120上面都布滿了糖分子，即便是專門負責識別外來信息的免疫細胞，看到包裹著糖分子的物質也會將其誤認為人體正常細胞，使HIV逃避開免疫系統的清除。作為免疫細胞家族中的頭號“殺手”，CD4+T細胞擁有可以結合識別抗原蛋白的大將CD4蛋白，HIV正是利用了CD4蛋白，將其膜表面的克P120與其結合作為病毒感染細胞的人港f1。兩個蛋白結合后，克P120就“原形畢露”了。

HIV利用“糖農炮彈”陰謀得逞后，打開了進入T細胞的缺口。HIV的“主帥”——遺傳物質（RNA）終于登場了。HIV中的RNA經過“逆轉錄”變為病毒DNA，并輸入到免疫細胞的DNA中，使其變為HIV的“制造工廠”，從這里源源不斷地向外輸出新復制出來的HIV。

距離1981年第一次發現HIV已經37年了。截至2017年底，全球共有3 670萬人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100萬～ 200萬，僅在中國每年新增感染者就有13.4萬，防治形勢十分嚴峻。

“雞尾酒療法”，最大限度減少耐藥性

三十多年來，人類在與HIV的攻防戰中，從恐慌到鎮定，從束手無策到逐漸占據上風，完全歸功于一代又一代各類抗艾新藥。

“目前，全球已上市的抗艾滋病藥物共32個，分為六大類，包括核苷類逆轉錄酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、輔助受體拮抗劑和整合酶抑制劑等。”前沿生物董事長、首席科學家謝東博士告訴科技日報記者。

上世紀90年代，在歷經十幾年的研究后，科學家發現了抗逆轉錄病毒療法，從那時候起，艾滋病的確診就從死亡宣判轉變為了藥物可控慢性病。艾滋病死亡人數大幅下降。

抗逆轉錄病毒療法俗稱“雞尾酒療法”，它通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病。聯用幾種不同作用機制的藥物可以減少病毒的“漏網率”，能夠最大限度地減少單一用藥的耐藥性。

“雞尾酒療法”雖然能夠清除人體循環系統中的病毒，但對生產新病毒的被感染免疫細胞束手無策。同時，由于其RNA逆轉錄為DNA的時候缺乏“糾錯”的機制，極易“變異”，所以HIV會產生耐藥性。

而被人類寄予厚望的疫苗，大多數以失敗告終。究其原因，一是HIV攻擊了人體免疫系統，保護性免疫反應難以達到全效;二是無法清除被感染細胞;三是HIV極易變異，防不勝防。

“近兩年抗體藥不斷取得突破，比如3BNC117和VRC01抗體的發現，在科學界引起了廣泛關注。”謝東說，科學家發現在紐約有位感染5年的拉丁裔艾滋病患者，他體內的病毒被自身的免疫系統很好地控制住了。科學家將他體內B細胞中產生抗體的基因進行了克隆，并在其中發現了以3BNC117為主的幾個強效抗體。

實驗證明，3BNC117不僅能夠像普通艾滋病藥物一樣，阻斷病毒的感染過程，它還能引起新的免疫應答，使人體產生更多抗體來應對病毒和被感染的細胞，使患者接受治療后體內的病毒不會在短時間反彈。

作為目前國際上療效最好、臨床進展最快的廣譜中和HIV抗體之一，3BNC117有望顛覆以往單純靠抗病毒藥物治療艾滋病的傳統療法，有望讓人類在與HIV的抗爭中再拔一城。

抗艾小目標有望實現，數月內不用藥

2018年5月，由謝東、王昌進、陸榮健等海歸博上組成的團隊經過16年艱苦研發的艾可寧，正式獲得上市批文，抗艾新藥終于與患者見面。這是中國原創的一類長效抗艾新藥，也是目前國際上活性最強的廣譜抗艾滋病新藥之一。

謝東介紹說，艾可寧是一種人類免疫缺陷病毒（HIV-I）融合抑制劑，以克P41為靶點，“它像門栓一樣，牢牢鎖住HIV表面膜蛋白與T細胞間的通道，抑制HIV在人體內的復制和傳播。”

目前，全球有2000萬感染者接受藥物治療，有耐藥基因突變的大約有300萬人，這是全球防治艾滋病的重大隱患。

“在醫療水平發達的地區，累積會有10%～15%的艾滋病患者出現耐藥，而在醫療水平欠發達地區比如非洲，可能高達50%。”謝東介紹說，從藥物靶點上看，艾可寧針對的是HIV某蛋白的一個傘新區域，機理上可有效抑制絕大多數HIV，包括耐藥病毒。

一周只需打針一次！對于每天都需要定時服藥的患者而言，艾可寧不僅保護了隱私，還使得醫從性大大降低。它是如何實現長效的呢？人體血液白蛋白的半衰期是2～3周，新藥與白蛋白結合，可以把藥物半衰期從兩小時延長到12天。

除此以外，安全性高、副作用小也有別于傳統抗艾藥物。艾可寧是多肽類藥物，分子量4666，是其他口服藥的10倍。多肽在人體內將會代謝為氨基酸，不會攻擊人體細胞，安全性高。

艾滋病一直是國際上重大公共衛生領域的難題，國際社會付出了巨大的努力，可是至今仍然無法研究出預防和根治艾滋病的有效藥物。

“人類最終會戰勝HIV，在短期內我希望實現一個小目標，就是‘無藥控制。”謝東透露，去年前沿生物與美國洛克菲勒大學完成授權許可交易，獲得廣譜中和HIV抗體3BNC117的全球許可，即將展開臨床試驗，將來有望與艾可寧雙璧合一，聯合用于HIV感染和艾滋病的治療及預防，“將有可能讓患者兩周或一個月用一次藥，連續用藥一定時間后在體內產生抗體，從而在接下來的數月內不再用藥，達到無藥控制的小目標”。