全肺體積預(yù)測(cè)肺鱗癌急性放射性肺炎的價(jià)值

陳紹芳 陳華江 凌昕

作者單位：310022 浙江省腫瘤醫(yī)院

放療是非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)的重要治療手段之一，大約60%～80%的非小細(xì)胞肺癌患者在疾病的發(fā)展過(guò)程需要進(jìn)行放射治療［1］。鱗癌和腺癌是最常見(jiàn)的兩種病理類(lèi)型，相比而言肺鱗癌與吸煙有較大關(guān)聯(lián)［2］。急性放射性肺炎是常見(jiàn)的胸部放療并發(fā)癥之一［3-4］。正常肺組織受照射的劑量體積參數(shù)，是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者急性放射性肺炎發(fā)生的重要參數(shù)［5］，當(dāng)前對(duì)V5代表的“低劑量區(qū)肺體積”及V20、V30代表的“高劑量區(qū)肺體積”的預(yù)測(cè)價(jià)值仍存在一定的爭(zhēng)議［6-7］。本研究對(duì)237例接受調(diào)強(qiáng)放療的肺鱗癌患者進(jìn)行臨床觀察，分析急性放射性肺炎與臨床病理因素及全肺體積及全肺劑量體積參數(shù)的關(guān)系，探討患者全肺體積大小在預(yù)測(cè)急性放射性肺炎中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2015年1月本中心共放射治療肺鱗癌患者303例，入組標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為肺鱗癌者；既往未行肺癌手術(shù)治療者；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；既往未接受過(guò)胸部放療者；KPS評(píng)分≥70分者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月者；無(wú)明顯的心肺疾病，能良好耐受胸部放療者。最終入組237例，其中男220例，女17例；年齡33～82歲，中位年齡63歲；腫瘤位于左肺111例，右肺126例；分期為T(mén)1～2期135例，T3～4期為102例；N0～1期為48例，N2～3期為189例；高分化鱗癌共20例，中分化鱗癌33例，低未分化癌184例；73例患者在胸部放療同時(shí)接受了同步化療，余164例接受了單純放療；全肺體積1494～7071ml，中位全肺體積為3300ml，根據(jù)中位數(shù)將全肺體積分為兩組，≤3300ml為低肺體積組，反之為高肺體積組。

1.2 胸部CT模擬定位掃描 所有患者進(jìn)行了胸部調(diào)強(qiáng)放療，治療前均進(jìn)行了胸部CT模擬定位掃描，掃描前指導(dǎo)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，以達(dá)到掃描時(shí)呼吸平靜、平穩(wěn)狀態(tài)；掃描時(shí)患者取仰臥位，雙手上舉互抱對(duì)側(cè)肘關(guān)節(jié)置于額頭，使用熱塑膜固定該體位；掃描范圍包括頸部、胸部及上腹部，層間距5mm，增強(qiáng)掃描，掃描后傳至Ray station系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫(huà)。

1.3 肺鱗癌靶區(qū)勾畫(huà) 根據(jù)掃描CT圖像進(jìn)行肺鱗癌靶區(qū)及周?chē)＜捌鞴俟串?huà)，大體腫瘤體積（GTV）包含影像學(xué)上肺部可見(jiàn)原發(fā)病灶及肺門(mén)、縱膈腫大淋巴結(jié)，GTV均勻外擴(kuò)6mm并根據(jù)周?chē)馄式Y(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)修改形成臨床靶區(qū)（CTV），CTV均勻外放5～10mm形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。

1.4 放療計(jì)劃制作 PTV處方劑量60Gy/30F/6W，5次/周，采取調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，使用劑量體積直方圖（DVH）來(lái)評(píng)價(jià)放療計(jì)劃優(yōu)劣，PTV95%體積接受處方劑量照射，周?chē)＝M織限制劑量如下：雙肺 V5＜60%，V20＜25%，V30＜20%，平均劑量 ＜16Gy，心臟平均劑量＜30Gy，V40＜40%，脊髓最大點(diǎn)劑量＜45Gy，食管 V55＜50%。

1.5 同步化療方案 73例患者在胸部放療同時(shí)接受了同步每周化療，化療方案均采用TP方案：紫杉醇+卡鉑，具體劑量為紫杉醇60mg/m2+卡鉑AUC=2，若出現(xiàn)III-IV度骨髓抑制及III度以上放射性食管炎，則予以暫停化療。

1.6 全肺體積定義 使用Ray-station系統(tǒng)自帶的正常組織自動(dòng)勾畫(huà)軟件對(duì)全肺進(jìn)行勾畫(huà)，并手工去除CTV，最終獲得全肺靶區(qū)進(jìn)行體積測(cè)量為本研究中的全肺體積。

1.7 急性放射性肺炎評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（NCI-CTC 3.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，將≥2級(jí)放射性肺炎設(shè)定為陽(yáng)性結(jié)果，0級(jí)及1級(jí)放射性肺炎設(shè)定為陰性結(jié)果。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用χ2檢驗(yàn)分析臨床病理因素與急性放射性肺炎的關(guān)系，使用Binary Iogistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性放射性肺炎發(fā)生情況 237例肺鱗癌患者治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生≥2級(jí)急性放射性肺炎55例，占23.2%，其中0級(jí)81例，1級(jí)101例，2級(jí)41例，3級(jí)14例。

2.2 急性放射性肺炎與臨床病理因素的單因素分析 如表1所示，放療照射總劑量、雙肺V5、V20、V30、MLD及全肺體積與急性放射性肺炎的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；照射劑量越高、雙肺V20、V30、MLD越高則發(fā)生≥2級(jí)急性放射性肺炎的幾率越高，全肺體積＜3300ml患者共118例，＞3300ml為119例，治療后發(fā)生≥2級(jí)急性放射性肺炎的幾率分別為28.8%和17.6%，全肺體積越小的患者則越容易發(fā)生急性放射性肺炎（P＜0.05）。

2.3 多因素分析 將單因素分析里P＜0.05的幾大臨床因素納入Binary Iogistic回歸模型，結(jié)果表明雙肺低劑量V5和全肺體積與≥2級(jí)急性放射性肺炎的發(fā)生顯著相關(guān)（P＜0.05），對(duì)比全肺體積＜3300ml的患者，肺體積＞3300ml的患者發(fā)生急性放射性肺炎的危險(xiǎn)度下降52%，P=0.03，而高V5患者發(fā)生急性放射性肺炎幾率是低V5患者的2.59倍，P=0.03。見(jiàn)表2。

表1 肺鱗癌患者臨床病理因素與≥2級(jí)急性放射性肺炎的單因素分析

表2 肺鱗癌患者放療劑量學(xué)因素與≥2級(jí)放射性肺炎的多因素分析

3 討論

急性放射性肺炎主要是指放射治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的急性肺損傷，主要原因是放射線(xiàn)對(duì)正常肺組織的損傷，主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)的滲出性炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)變化大，輕癥者可無(wú)癥狀，重癥者因廣泛的肺纖維化而致呼吸功能障礙甚至死亡。急性放射性肺炎的發(fā)生主要與正常肺組織所受到的照射劑量、照射范圍有較大關(guān)系，目前全肺的劑量體積參數(shù)是最重要的預(yù)測(cè)因子。在非小細(xì)胞肺癌二維放療的時(shí)代，王明臣等學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺部合并癥如肺部感染、胸腔積液、COPD等、化療史、照射野大小及照射野劑量是急性放射性肺炎的重要影響因素［8］。進(jìn)入三維適形放療時(shí)代后，根據(jù)DVH圖衍生出一系列劑量學(xué)參數(shù)，例如：V20（≥20Gy肺體積百分?jǐn)?shù)），V30（≥30Gy肺體積百分?jǐn)?shù)）及平均肺劑量（MLD）等［9］；Marks等學(xué)者發(fā)現(xiàn)V20數(shù)值的大小不僅與急性放射性肺炎的發(fā)生幾率有關(guān)，還與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)［10］；在隨后的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)V30及MLD也是預(yù)測(cè)急性放射性肺炎發(fā)生的良好指標(biāo)［11-12］；隨著調(diào)強(qiáng)技術(shù)的發(fā)展，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)低劑量區(qū)肺體積是預(yù)測(cè)調(diào)強(qiáng)放療后急性放射性肺炎的最有效預(yù)測(cè)指標(biāo)［13］。考慮到肺腺癌及肺鱗癌化療藥物選擇上的不同，為了保持研究樣本的同質(zhì)性，因此選擇肺鱗癌作為研究人群。本研究中發(fā)現(xiàn)劑量學(xué)參數(shù)，無(wú)論是V5、V20、V30及MLD等均是≥2級(jí)急性放射性肺炎的重要預(yù)測(cè)因素，多因素分析發(fā)現(xiàn)在肺鱗癌調(diào)強(qiáng)放療中，相比于V20和V30，V5是最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，這與既往的研究結(jié)果類(lèi)似。但結(jié)果不同的是，是否進(jìn)行同步化療與急性放射性肺炎無(wú)關(guān)，這可能與同步化療人群選擇時(shí)偏向于選擇心肺功能良好的患者有關(guān)［14］。

本研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是患者全肺體積與急性放射性肺炎有關(guān)，根據(jù)237例患者中位全肺體積將所有患者分為兩組，一組為低于中位全肺體積，另一組為高于中位全肺體積，兩組之間患者比為1：1；全肺體積較低組發(fā)生急性放射性肺炎幾率為28.8%，而高組發(fā)生率為17.6%，提示對(duì)于肺體積較小的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行更加嚴(yán)格的劑量限制，若想將放射性肺炎發(fā)生率控制在＜5%，那么對(duì)于肺體積較小的患者來(lái)說(shuō)V5宜＜38%，而對(duì)于全肺體積較大的患者來(lái)說(shuō)V5可以控制在＜42%。林紅梅等［15］學(xué)者回顧性分析了126例非小細(xì)胞肺癌患者急性放射性肺炎與臨床病理因素的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生幾率為24.6%，數(shù)據(jù)與本研究大致相似，腫瘤靶區(qū)GTV與全肺體積的比值若＞3.2%是預(yù)測(cè)急性放射性肺炎的重要因子之一。Briere等［16］學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)對(duì)于全肺體積較小的患者，急性放射性肺炎發(fā)生幾率為38%，而對(duì)于體積較大的患者發(fā)生率為12%，因此也建議在制作胸部腫瘤放療計(jì)劃時(shí)應(yīng)當(dāng)將全肺體積作為一個(gè)重要的參考指標(biāo)，對(duì)全肺體積較小的患者應(yīng)該更加嚴(yán)格的進(jìn)行劑量限制。

綜上所述，劑量學(xué)參數(shù)例如V5、V20、V30及MLD，尤其是V5仍然是肺鱗癌放射治療時(shí)最重要的急性放射性肺炎的預(yù)測(cè)因子，全肺體積也與急性放射性肺炎的發(fā)生率有關(guān)，建議在制作胸部腫瘤放療計(jì)劃時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)全肺體積＜3300ml的患者V5應(yīng)當(dāng)限制在＜38%。