2型糖尿病患者血糖控制前后腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化及其對(duì)腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值

牛顏麗 吳國(guó)富 袁靖 周慧芬

作者單位：315200 浙江省寧波市鎮(zhèn)海龍賽醫(yī)院

糖尿病和腫瘤已成為世界范圍的常見疾病，二者的發(fā)病率均不斷攀升，目前多項(xiàng)研究表明，惡性腫瘤與2型糖尿病之間存在密切的關(guān)系。糖尿病患者5年內(nèi)惡性腫瘤患病率居高，也說明糖尿病可能增加惡性腫瘤的發(fā)生。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是惡性腫瘤的常用篩查手段，楊水生等研究認(rèn)為對(duì)糖尿病患者應(yīng)盡早聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物，任何2種腫瘤標(biāo)志物的升高，應(yīng)引起重視，≥3種標(biāo)記物聯(lián)合陽性對(duì)合并腫瘤具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［1］。但國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在非腫瘤的糖尿病患者中也可見腫瘤標(biāo)志物的升高，尤其以CA19-9和CEA升高報(bào)道更多［2］。目前，對(duì)于糖尿病合并血清腫瘤標(biāo)志物升高的患者經(jīng)過降糖治療后腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，以及該部分患者腫瘤標(biāo)志物升高對(duì)腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值目前研究較少。因此，本資料旨在觀察2型糖尿病患者血糖控制前后短期腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而了解其對(duì)糖尿病患者合并腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年10月至2017年3月于本院內(nèi)分泌科就診的新診斷的以及血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%］的2型糖尿病患者320例，男221例，女99例；年齡18～60歲。均符合1999年WHO糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已知有惡性腫瘤的患者；（2）合并糖尿病酮癥、高滲綜合征及感染、電解質(zhì)紊亂；（3）合并嚴(yán)重心、腎等臟器疾病。并選取同期健康體檢者100例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，所有患者入組時(shí)均簽署知情同意書。退出標(biāo)準(zhǔn)：治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件而不宜繼續(xù)當(dāng)前治療；依從性差，無法按要求隨訪；因患者本人意愿要求退出者。

1.2 方法 所有患者入院當(dāng)天20：00后禁食8～10h，于次日清晨空腹抽取靜脈血進(jìn)行HbAlc、腫瘤標(biāo)志物、血生化等實(shí)驗(yàn)室檢查，并完善腹部超聲（女性患者加乳腺及婦科超聲）、胸部CT初步明確有無相關(guān)部位腫瘤，2次大便陽性患者完善胃鏡、腸鏡檢查，血CA19-9或CEA升高＞1倍患者完善上腹部增強(qiáng)CT。根據(jù)檢測(cè)出的HbA1c水平將糖尿病患者分為7.0＜HbA1c＜10.0%與HbA1c≥10.0%兩組，所有患者均給予胰島素、口服降糖藥物或兩者聯(lián)合治療，血糖控制目標(biāo)空腹3.9～7.2mmol/L，餐后2h 4.4～10mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2型糖尿病患者血清CEA、CA19-9、CA12-5水 平， 比 較 7.0＜HbA1c＜10.0% 與HbA1c≥10.0%兩組的血清CEA、CA19-9、CA12-5水平，并觀察所有患者血糖控制后2周、1個(gè)月、3個(gè)月的CEA、CA19-9、CA12-5水平變化。對(duì)控制前腫瘤標(biāo)志物升高，而控制后無明顯下降的患者更詳細(xì)完善相關(guān)的影像學(xué)及病理學(xué)檢查并相應(yīng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來進(jìn)一步明確有無合并腫瘤。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)以及單因素重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者與健康對(duì)照組CEA、CA19-9、CA12-5水平比較 見表1。

表1 2型糖尿病患者與健康對(duì)照組CEA、CA19-9、CA12-5水平比較（±s）

表1 2型糖尿病患者與健康對(duì)照組CEA、CA19-9、CA12-5水平比較（±s）

CA12-5（U/ml）2型糖尿病組 320（237/83） 49.08±10.25 2.92±1.27 3.93±0.95 11.04±2.32健康對(duì)照組 100（76/24） 49.10±10.19 2.42±1.03 3.37±0.97 9.86±2.08 t值 0.151 0.258 3.566 5.093 4.541 P值 0.698 0.797 0.000 0.000 0.000組別 性別比（男/女） 年齡（歲） CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）

2.2 2型 糖 尿 病 患 者 中 7.0＜HbA1c＜10.0% 與HbA1c≥10.0%兩組CEA、CA19-9、CA12-5水平的比較 見表2。

表2 兩組CEA、CA19-9、CA12-5水平的比較（±s）

表2 兩組CEA、CA19-9、CA12-5水平的比較（±s）

組別 性別比(男/女) 年齡(歲) CEA(ng/ml)CA19-9(U/ml)CA12-5(U/ml)7.0＜HbA1c＜10.0% 214(159/55) 49.18±10.243.05±1.28 3.95±0.94 9.19±2.10 HbA1c≥10.0% 106(78/28) 48.87±10.333.81±1.95 4.65±0.84 10.91±2.83 t值 0.019 0.258 3.651 6.487 5.535 P值 0.891 0.797 0.000 0.000 0.000

2.3 2型糖尿病患者血糖控制前后腫瘤標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化 見表3，圖1。

表3 2型糖尿病患者血糖控制前后血清CEA、CA19-9、CA12-5水平的變化

圖1 2型糖尿病患者血糖控制前后CEA、CA19-9、CA12-5水平的變化

2.4 腫瘤標(biāo)志物升高患者隨訪情況 所有入組2型糖尿病患者中，僅CEA升高患者27例。其中5ng/ml＜CEA＜10ng/ml有18例，血糖控制后2周復(fù)查14例降至正常，1個(gè)月復(fù)查17例正常，1例仍維持在6ng/ml左右，且3個(gè)月復(fù)查仍無明顯下降，后經(jīng)胃鏡檢查確診為胃癌；CEA＞10ng/ml 9例，血糖控制后2周復(fù)查3例降至正常，2例降至5～8ng/ml，3個(gè)月復(fù)查此5例均正常，余4例患者血糖控制后2周復(fù)查無明顯下降，3個(gè)月時(shí)復(fù)查仍＞10ng/ml，其中2例經(jīng)胃鏡檢查及病理確診為胃癌，1例確診為結(jié)腸癌，1例影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)可疑病灶，目前仍在密切隨訪。CA19-9、CA12-5水平升高患者大部分于血糖控制后2周即降至正常，僅2例CA19-9升高超過正常10倍且同時(shí)合并有CEA水平明顯升高，且經(jīng)治療后無明顯下降，后經(jīng)影像學(xué)檢查1例為胰腺癌，1例為結(jié)腸癌。

3 討論

研究表明，部分惡性腫瘤與2型糖尿病之間存在密切的關(guān)系，2型糖尿病患者發(fā)生各種惡性腫瘤的危險(xiǎn)較正常人群顯著增加［4］。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道在非腫瘤的糖尿病患者中可見腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA升高［5］，因此臨床工作中對(duì)糖尿病患者出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高如何鑒別其是否由腫瘤引起或與血糖升高相關(guān)值得進(jìn)一步探討。費(fèi)楊等［2］發(fā)現(xiàn)當(dāng)血糖控制、糖代謝紊亂糾正后，非腫瘤的糖尿病患者腫瘤標(biāo)志物有下降趨勢(shì)或可恢復(fù)至正常水平，但因隨訪病例少，未作進(jìn)一步分析。作者在臨床工作中也觀察到隨著血糖控制，各項(xiàng)升高的腫瘤標(biāo)志物水平下降甚至恢復(fù)正常，但其動(dòng)態(tài)變化以及恢復(fù)正常所需時(shí)間，目前尚未見相關(guān)報(bào)道。

本項(xiàng)目觀察了2型糖尿病患者血糖控制前及控制后2周、1個(gè)月、3個(gè)月CEA、CA19-9、CA12-5的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者血糖控制后，CEA、CA19-9、CA12-5水平在2周即可出現(xiàn)明顯下降。提示對(duì)于2型糖尿病合并血清腫瘤標(biāo)志物水平升高的患者經(jīng)治療血糖控制后2周腫瘤標(biāo)志物無明顯下降即需高度警惕腫瘤可能，盡早詳細(xì)完善相關(guān)腫瘤篩查。因此，本項(xiàng)目最主要的結(jié)論在于給出了2周這個(gè)節(jié)點(diǎn)，這既不會(huì)因隨訪時(shí)間長(zhǎng)而耽誤病情診斷，也避免了因腫瘤標(biāo)志物升高導(dǎo)致對(duì)惡性腫瘤的恐懼從而造成過度行影像學(xué)檢查及有創(chuàng)性檢查，造成大量醫(yī)療資源浪費(fèi)及增加患者身體輻射及其他可能有害的影響，從而節(jié)約社會(huì)資源，減輕患者“恐癌”心理。而且對(duì)持續(xù)升高或不降的患者需進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，以明確原因，避免誤診及漏診。