通絡益智湯預防腦惡性腫瘤顱腦放療患者認知損害臨床研究

謝芳　韋小白　張璽煒　高洪元　李丹　吳學勇

摘要：目的 觀察通絡益智湯對腦惡性腫瘤顱腦放療患者認知損害的預防作用。方法 采用隨機數字表法將腦惡性腫瘤顱腦放療患者分為研究組和對照組各60例。2組均放療1個療程。研究組在放療同時予通絡益智湯，每日1劑，水煎，分2次服用，30 d為1個療程，連續治療6個療程。比較2組臨床療效，于放療前1周及放療后1、3、6個月觀察2組蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，評估2組認知損害（MoCA評分<26分）發生率，并觀察2組中醫癥狀積分。結果 研究組、對照組分別脫落12、9例。研究組總有效率為81.2%（39/48），對照組為15.6%（8/51），研究組明顯優于對照組（P<0.05）。放療后1、3、6個月，對照組MoCA評分均低于26分，與本組放療前1周比較差異有統計學意義（P<0.05），研究組MoCA評分未見明顯變化；2組放療后同一時點比較，研究組MoCA評分優于對照組（P<0.05）。放療后1、3、6個月，研究組認知損害發生率與放療前1周比較差異無統計學意義（P>0.05），對照組認知損害發生率上升（P<0.05）。2組放療后同一時點比較，研究組認知損害發生率低于對照組（P<0.05）。與本組放療前比較，研究組放療后1、3、6個月中醫癥狀積分降低（P<0.05），對照組放療后3、6個月中醫癥狀積分升高（P<0.05）；2組放療后同一時點比較，研究組中醫癥狀積分明顯低于對照組（P<0.05）。治療組肝功能異常2例，2組未見其他不良事件。結論 腦惡性腫瘤顱腦放療可引起認知功能損害，通絡益智湯對放療出現的認知損害有預防作用，可明顯緩解患者臨床癥狀。

關鍵詞：通絡益智湯；腦腫瘤；放療；認知障礙；中藥預防

中圖分類號：R273 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0011-05

Abstract： Objective To explore the effects of Tongluo Yizhi Decoction on preventing cognitive impairment in brain malignant tumor radiotherapy. Methods The patients with brain malignant tumors radiotherapy were divided into the study group and the control group by random number table method， with 60 cases in each group. Both groups received one course of radiotherapy. In the study group， Tongluo Yizhi Decoction was given at the same time of radiotherapy， one dosage per day， decocted in water， twice a day， orally. 30 days were one treatment course， lasting for six courses. The clinical efficacy of the two groups was compared. Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） scores in both groups were observed 1 week before radiotherapy and 1， 3， and 6 months after radiotherapy. Cognitive impairment （MoCA score < 26 points） in both groups were evaluated. TCM symptom scores in both groups were observed. Results Totally 12 cases and 9 cases were lost in study group and control group， respectively. The total effective rate was 81.2% （39/48） in the study group and 15.6% （8/51） in the control group. The study group wassignificantly better than the control group （P<0.05）. At 1， 3， and 6 months after radiotherapy， the MoCA scores of the control group were all lower than 26 points， and the difference was statistically from before radiotherapy （P<0.05）. There was no significant change in the MoCA score of the study group. The MoCA scores of the study group were better than those of the control group at the same time point after radiotherapy （P<0.05）. At 1， 3， and 6 months after radiotherapy， the incidence of cognitive impairment in the study group was not different from that before radiotherapy （P>0.05）， and the incidence of cognitive impairment in the control group increased （P<0.05）. The incidence of cognitive impairment in the study group was lower than that in the control group at the same time point after radiotherapy （P<0.05）. Compared with before radiotherapy， the TCM symptom scores of the study group significantly decreased at 1， 3， and 6 months after radiotherapy （P<0.05）， and the TCM symptom scores of the control group increased at 3 and 6 months after radiotherapy （P<0.05）. Compared with the control group， TCM symptom scores of the study group were lower than those of the control group at the same time point after radiotherapy（P<0.05）. There were 2 cases of abnormal liver function in the study group， and no other adverse events were seen in both groups. Conclusion Brain malignant tumor radiotherapy can cause cognitive impairment， and Tongluo Yizhi Decoction can prevent cognitive impairment in brain tumor radiotherapy and relieve clinical symptoms of patients.

Keywords： Tongluo Yizhi Decoction； brain tumor； radiotherapy； cognitive impairment； TCM prevention

顱腦放療是治療腦惡性腫瘤的主要手段之一。近年隨著多學科診治技術的進步，腦惡性腫瘤患者的生存期明顯延長。認知功能損害是顱腦放療常見的不良反應，占長期生存患者的40%～50%[1]。由于引起放射性腦損傷的具體機制不明，其治療目前局限在藥物、高壓氧及手術，缺乏有效的防治手段。研究顯示，中醫藥對放療損害有預防作用[2]，能干預手術后認知功能障礙[3]，改善癡呆患者中醫證候[4]。本研究采用通絡益智湯治療腦惡性腫瘤放療患者，觀察其對放療認知損害的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2015年11月-2018年2月本院腫瘤科腦惡性腫瘤患者120例，采用隨機數字表法分為研究組和對照組各60例。截至2018年8月，完成放療后6個月隨訪患者99例，完成放療后1個月隨訪116例，完成放療后3個月隨訪109例，最終進行數據分析99例。2組性別、年齡、美國東部腫瘤協作組體力狀況（ECOG PS）評分[5]、腦腫瘤分類、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分、中醫癥狀積分及放射平均劑量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會審查批準[倫（2016-03）號]。

1.2 西醫診斷標準

根據《現代腫瘤學（第二版）》[6]確定顱內腫瘤和顱內轉移瘤診斷標準。腦膠質瘤、腦淋巴瘤、腦生殖細胞瘤均經組織學病理診斷，腦轉移瘤為原發腫瘤明確后出現顱內占位性病變征象者。

1.3 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定腎精虧虛、血瘀痰阻辨證標準。癥狀：頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢、反應遲鈍、記憶力減退、健忘、計算能力下降、言語不利、神情呆滯。舌脈：舌質黯淡或有瘀點、瘀斑，舌苔膩，脈滑或澀。

1.4 納入標準

①年齡≥18歲，接受頭顱放療的腦原發或轉移性腫瘤者；②經病理學證實；③ECOG PS評分≤2分；④預計生存時間≥3個月；⑤符合上述中醫辨證標準；⑥放療前中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，Hb≥9 g/L，PLT≥100×109/L，AST、ALT≤1.5×正常上限（ULN），TBil≤1.5×ULN；血肌酐≤1.5×ULN；⑦無嚴重的心肺功能障礙；⑧患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①放療前診斷為阿爾茨海默病者；②妊娠期或哺乳期女性；③有嚴重的危害患者安全或影響其完成研究的伴隨疾??；④研究者認為不適合入組者。

1.6 脫落標準

①依從性差，隨訪與服藥不能按照計劃進行者；②由于失訪不再接受治療和測試者。

1.7 治療方法

2組均行放療。使用VARIAN直線加速器（型號CX），6 MV能量X線，定位采用熱塑面膜固定頭部，使用VARIAN自帶的Eclipse TPS系統勾畫靶區，調強適形方式，常規分割，每周照射5次，根據不同病種，劑量為DT 30 Gy/10次～DT 60 Gy/30次。腦膠質瘤DT 60 Gy/30次，腦淋巴瘤DT 40 Gy/20次，腦生殖細胞瘤全中樞劑量DT 36 Gy/20次、腦部病灶加量DT 20 Gy/10次，腦轉移瘤DT 30 Gy/10次。治療1個療程。

研究組在放療同時予通絡益智湯：黨參18 g，鹿角12 g，菟絲子30 g，淫羊藿15 g，益智仁27 g，丹參15 g，水蛭3 g，地龍9 g，石菖蒲18 g，遠志6 g，天竺黃18 g，制何首烏18 g，僵蠶6 g。每日1劑，水煎，分2次服用。30 d為1個療程。連續治療6個療程。

1.8 觀察指標

1.8.1 蒙特利爾認知評估量表評分

于放療前1周和放療后1、3、6個月進行MoCA評分，以評定患者認知功能[8]。MoCA評分<26分為認知損害。計算認知損害發生率（認知損害例數÷總例數）。

1.8.2 中醫癥狀積分

參照《中醫病證診斷療效標準》[9]進行評分。頭暈耳鳴、腰膝酸軟、失眠多夢、反應遲鈍、記憶力減退、健忘、計算能力下降、言語不利、神情呆滯按癥狀無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。各項癥狀得分之和為中醫癥狀積分。

1.8.3 安全性評價

服用中藥期間每2周進行安全評估（一般病史、物理檢查），每4周檢測血常規及肝、腎功能。

1.9 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]評價療效。顯效：與治療前比較，治療后中醫癥狀積分下降≥2/3；有效：中醫癥狀積分下降1/3～2/3；無效：中醫癥狀積分下降≤1/3。

1.10 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療不同時點蒙特利爾認知評估量表評分比較

放療后1、3、6個月，對照組MoCA評分均低于26分，與本組放療前1周比較差異有統計學意義（P<0.05），研究組MoCA評分未見明顯變化。2組放療后同一時點比較，研究組MoCA評分優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組治療不同時點認知損害情況比較

放療后1、3、6個月，研究組認知損害發生率與放療前比較差異無統計學意義（P>0.05），對照組認知損害發生率明顯增加（P<0.05）。2組放療后同一時點比較，研究組認知損害發生率均明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組中醫療效比較

研究組總有效率為81.2%（39/48），對照組為15.6%（8/51），研究組優于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組治療不同時點中醫癥狀積分比較

與本組放療前1周比較，研究組放療后1、3、6個月中醫癥狀積分明顯降低（P<0.05），對照組放療后3、6個月中醫癥狀積分明顯升高（P<0.05）。2組放療后同一時點比較，研究組中醫癥狀積分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組頭暈耳鳴、失眠多夢、記憶力減退、健忘評分放療后3、6個月較放療前1周明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組反應遲鈍、健忘、計算能力下降評分隨放療后時間延長升高，放療后6個月與放療前1周比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.5 安全性評估

研究組治療期間ALT增高2例，最高212 μg/dL，停用中藥并予保肝治療，2周后復查肝功能恢復正常。2組未見其他不良事件。

3 討論

放射性腦損傷主要是由于放射線造成局部組織損傷和血腦屏障功能缺失引起，接受了大劑量照射的患者更易出現。腦組織病理損害包括血管內皮細胞損傷和腦白質脫髓鞘改變，根據癥狀出現的先后，放射性腦損傷通常分為急性期、亞急性期和晚期。急性期病理改變為血腦屏障受損、血管性腦水腫等，多發生在放療后4周內；亞急性期改變為腦白質脫髓鞘，出現在放療后1～6個月；晚期改變為神經纖維脫髓鞘、凝固性壞死及血管內皮細胞損傷，大多發生于放療后6個月之后[9]。Regine等[10]用簡易精神狀態量表（MMSE）評估182例放療后腦腫瘤患者的認知情況，放療后2個月29%的患者和3個月16%的患者MMSE評分下降。

在認知功能的評價方法上，MoCA是一種對輕度認知功能損害進行快速篩查的評定工具，是根據臨床經驗及MMSE的認知項目設置和評分標準制定的，于2004年11月確定最終版本，有研究表明，其用于篩查輕度認知障礙的靈敏度優于MMSE[11]。

文獻研究顯示，中醫預防和治療放射性損傷療效顯著，如劉倩等[12]用銀翹散加減方聯合地塞米松漱口液防治放射性口腔黏膜損害，黏膜損害反應小、疼痛緩解快；王紅陽等[13]用清金補肺湯防治急性放射性肺損傷，發現中藥組放射性肺損傷發生率最低；田艷萍等[14]用參苓白術散治療直腸放射性損傷同樣取得較好療效。

放射性腦損傷屬中醫學“癡呆”范疇，由于放療毒損腦絡，引起髓海虧虛、痰濁瘀血，在改善癡呆、認知功能方面，補虛扶正為首選，其次為活血化瘀[15]。

本研究顯示，研究組放療后1、3、6個月MoCA評分與放療前1周比較差異無統計學意義，表明研究組放療后未出現認知功能下降。對照組放療后1、3、6個月MoCA評分下降且均小于26分，表明顱腦放療造成患者認知功能損害（P<0.05）。研究組認知損害患者明顯少于對照組（P<0.05）。放療后1、3、6個月，研究組MoCA評分高于對照組（P<0.05），表明通絡益智湯可改善顱腦放療認知損害，發揮預防性腦保護作用。研究組治療后中醫癥狀積分明顯改善（P<0.05）。由此可見，通絡益智湯在放射性腦損害的防護上發揮一定的預防和保護的作用，具體機制值得進一步深入研究。

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（收稿日期：2018-08-22）

（修回日期：2018-08-29；編輯：季巍巍）