消疹托透飲協定方聯合左西替利嗪片治療慢性蕁麻疹臨床研究

曹俊　劉卉

摘要：目的 觀察消疹托透飲協定方聯合左西替利嗪片治療慢性蕁麻疹的臨床療效，及對患者血清白細胞介素-25（IL-25）、轉化生子因子-β1（TGF-β1）水平的影響。方法 采用隨機數字表法將80例慢性蕁麻疹患者分為對照組和觀察組各40例。對照組予左西替利嗪片，5 mg/次，1次/d，口服；觀察組在對照組基礎上予消疹托透飲協定方，每日1劑，水煎，每日2次口服。2組均連續治療4周。比較2組臨床療效，觀察2組治療前后風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率評分，皮膚病生活質量指數（DLQI）量表評分，血清IL-25、TGF-β1水平，記錄不良反應及隨訪6個月的復發情況。結果 觀察組總有效率為92.50%（37/40），對照組為72.50%（29/40），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率評分及DLQI評分明顯下降，血清IL-25、TGF-β1水平明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，觀察組治療后風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率評分，DLQI評分，及血清IL-25、TGF-β1水平明顯低于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應率為7.50%（3/40），對照組為27.50%（11/40），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。隨訪6個月，觀察組復發率為11.54%（3/26），對照組為29.41%（5/17），觀察組明顯低于對照組（P<0.05）。結論 消疹托透飲協定方聯合左西替利嗪片可有效減輕患者風團發作程度，改善生活質量，其機制可能是通過降低血清IL-25、TGF-β1水平以糾正Th1/Th2細胞失衡、調節免疫應答，從而減輕機體致敏狀態。

關鍵詞：慢性蕁麻疹；消疹托透飲協定方；左西替利嗪片；白細胞介素-25；轉化生子因子-β1

中圖分類號：R275.982.4 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0034-05

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Xiaozhen Tuotou Decoction combined with leotirizine tablets for the treatment of chronic urticaria； To explore its influence on serum IL-25 and TGF-β1 levels of patients. Methods Totally 80 patients with chronic urticaria were divided into the control group and the observation group by the random number table method， with 40 cases in each group. The control group was given leotirizine tablets， 5 mg per time， once a day， orally； Patients in the observation group were treated with Xiaozhen Tuotou Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， decoction， twice a day， orally. The treatment for both groups lasted for 4 weeks. Clinical efficacy of the two groups was compared. The scores of maximum diameter of wheal， wheal number， wheal duration and seizure frequency， dermatological quality of life index （DLQI） scale， serum IL-25 and TGF-β1 levels were observed before and after treatment. Adverse reactions were recorded and recurrence was followed up for 6 months. Results The total effective rate was 92.50% （37/40） in the observation group and 72.50% （29/40） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the score of maximum diameter of wheal， wheal number， wheal duration， seizure frequency and DLQI score of the two groups significantly decreased after treatment， and serum IL-25 and TGF-β1 levels significantly decreased （P<0.05）； Aftertreatment， the score of maximum diameter of wheal， wheal number， wheal duration， seizure frequency， DLQI score， IL-25 and TGF-β1 levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 7.50% （3/40）， and that of the control group was 27.50% （11/40）. The observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. After 6 months of follow-up， the recurrence rate was 11.54% （3/26） in the observation group and 29.41% （5/17） in the control group. The observation group was significantly lower than the control group （P<0.05）. Conclusion Xiaozhen Tuotou Decoction combined with leotirizine tablets can effectively alleviate the degree of wheal attack in patients and significantly improve their life quality. The mechanism may reduce the imbalance of IL-25 and TGF-β1 to correct the imbalance of Th1/Th2 cells and regulate the immune response， thus reducing the sensitization state of the body.

Keywords： chronic urticaria； Xiaozhen Tuotou Decoction； leotirizine tablets； IL-25； TGF-β1

慢性蕁麻疹是臨床常見的變態反應性疾病，皮膚多見大小不等的風團并伴隨瘙癢，多病情纏綿，反復發作，長期反復發作的劇烈瘙癢嚴重影響患者生活質量。目前，其發病機制尚不明確，多認為可能與感染、食物、物理、化學、藥物、系統疾病和自身免疫等有關[1]。西醫治療以抗組胺藥物為主。左西替利嗪是第二代抗組胺藥物，具有起效較快、無心臟不良反應等優點，安全性較高[2]。中醫學認為，本病多因稟賦不耐、血虛生風、氣虛衛外不固、風邪入侵所致[3]，遣方用藥遵“祛風先活血，血活風自滅”之意。本研究觀察消疹托透飲協定方聯合左西替利嗪片治療慢性蕁麻疹臨床療效及可能的作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月-2018年1月本院皮膚科門診慢性蕁麻疹患者80例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組男27例，女13例；年齡20～60歲，平均（38.72±5.26）歲；病程2～20個月，平均病程（11.52±2.85）月；每日發作2次者21例，3～5次者12例，超過5次者7例。觀察組男25例，女15例；年齡20～60歲，平均（38.84±5.35）歲；病程2～20個月，平均病程（11.63±2.77）月；每日發作2次者23例，3～5次者11例，超過5次者6例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會審查批準（2017-01-13）。

1.2 西醫診斷標準

參照《中國蕁麻疹診療指南（2014版）》[4]制定慢性蕁麻疹診斷標準。患者皮膚見不同程度風團，伴瘙癢，無嚴重全身癥狀。

1.3 中醫辨證標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定血虛風動、營衛不和證辨證標準。患處皮膚瘙癢間歇性發作，可見風團，成片且有數十個散見于四肢、軀干，眠差，面色晦黯無華，舌色淡紅，舌體胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈沉細。

1.4 納入標準

①年齡≥20歲，間歇性發作，每次持續1～2 h，每日發作≥2次，病程持續≥6周；②皮膚劃痕試驗陽性；③符合上述診斷標準及中醫辨證標準者；④1周內未使用抗組胺藥物，近4周未使用糖皮質激素及其他免疫抑制劑；⑤患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①膽堿能性蕁麻疹、物理性蕁麻疹者；②合并其他類型皮膚疾病者；③伴急慢性感染、心臟疾病、嚴重肝腎功能不全、糖尿病、過敏性哮喘、惡性腫瘤者；④存在除蕁麻疹之外的過敏相關性疾病者；⑤妊娠期及哺乳期女性；⑥皮膚劃痕癥、遺傳血管性水腫者。

1.6 剔除及脫落標準

①依從性差、藥物耐受性差者；②資料不全，影響安全性判斷者；③因故失訪、自然脫落者；④因不良事件終止治療者；⑤嚴重認知障礙無法配合研究者。

1.7 治療方法

對照組予左西替利嗪片（重慶華邦制藥有限公司，5 mg/片，批號20160715），1片/次，1次/d，口服。觀察組在對照組基礎上予消疹托透飲協定方。藥物組成：當歸30 g，熟地黃15 g，白芍30 g，阿膠（烊化）15 g，黃芪20 g，川芎15 g，雞血藤20 g，桂枝30 g，細辛10 g，通草9 g，白鮮皮10 g，蒺藜15 g，防風9 g，吳茱萸12 g，首烏藤15 g，生姜15 g，大棗20 g，陳皮9 g，炙甘草8 g。脾虛甚加米炒黨參20 g、麩炒白術15 g，眠差甚加炒酸棗仁15 g、茯神9 g，瘙癢甚加苦參15 g、防風9 g。每日1劑，水煎服。2組均連續治療4周。

1.8 觀察指標

1.8.1 風團發作情況

于治療前及治療2、4周參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]對風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率進行評分。風團最大直徑0 cm計0分，0.1～1.5 cm計1分，1.6～2.5 cm計2分，>2.5 cm計3分；風團數目0個計0分，1～6個計1分，7～12個計2分，>12個計3分；風團持續時間0 h計0分，<1 h計1分，1～12 h計2分，>12 h計3分；每日發作0次計0分，1次計1分，2～3次計2分，>3次計3分。

1.8.2 皮膚病生活質量指數量表

于治療前及治療2、4周采用皮膚病生活質量指數（DLQI）量表[6]對患者生活質量進行評分。DLQI量表包括生理、心理、治療、家庭、人際交往、社會活動6個方面共10個問題，根據影響嚴重程度的無、輕、中、重分別計0、1、2、3分。評分越低表明疾病對生活質量的影響程度越小，生活質量越高。

1.8.3 實驗室指標

于治療前及治療2、4周，ELISA檢測血清白細胞介素-25（IL-25）、轉化生子因子-β1（TGF-β1）水平，嚴格按照試劑盒[依科賽生物科技（大倉）有限公司]說明書操作。

1.8.4 不良反應及復發情況

記錄2組患者治療過程中的不良反應（包括嗜睡、乏力、頭痛、口干等）。隨訪6個月，統計復發率。

1.9 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定療效標準。臨床痊愈：風團、瘙癢等癥狀、體征消失，隨訪3個月無復發；顯效：風團減少≥70%，癥狀、體征明顯改善，復發間隔時間明顯延長；有效：30%≤風團減少<70%，瘙癢等癥狀好轉；無效：病情未見變化甚至加重。總有效率（%）=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.10 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，符合正態分布和方差齊性組間比較采用獨立樣本t檢驗；不同時間點比較采用F檢驗，計數資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組總有效率為92.50%（37/40），對照組為72.50%（29/40），2組比較差異有統計學意義（χ2=5.541，P<0.05）。見表1。

2.2 2組不同時點風團情況比較

與本組治療前比較，2組治療后風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率評分下降，差異有統計學意義（P<0.05）；與本組治療2周比較，觀察組治療后風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率評分，對照組治療后風團最大直徑、發作頻率評分下降，差異有統計學意義（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組不同時點皮膚病生活質量指數評分比較

與本組治療前比較，2組治療后DLQI評分明顯改善（P<0.05）；與本組治療2周比較，2組治療后DLQI評分降低（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組治療后DLQI評分明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組不同時點血清細胞因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療2、4周血清IL-25、TGF-β1水平下降（P<0.05）；與本組治療2周比較，2組治療后IL-25、TGF-β1水平下降（P<0.05）。2組治療后比較，觀察組治療后IL-25、TGF-β1水平低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應及復發情況比較

2組均未見嚴重不良反應，對照組嗜睡3例，乏力5例，頭痛2例，口干1例，不良反應率為27.50%（11/40）；觀察組頭痛1例，口干2例，不良反應率為7.50%（3/40），差異有統計學意義（P<0.05）。隨訪6個月，觀察組復發率為11.54%（3/26），對照組為29.41%（5/17），2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

CU屬中醫學“癮疹”“游風”“風疹”等范疇。中醫學認為“無風不作癢”，CU發病多責之于風[7]，臨床多見血虛風動、營衛不和證，治以扶正托透。消疹托透飲協定方中當歸補血，偏于溫陽，其性動而主走，長于生新血而補血，功能補血活血；熟地黃性靜，長于滋陰精而養血，功能益精填髓、補血滋陰；白芍酸寒收斂，能斂津液而護營血，助當歸補益營血；阿膠養血補血、滋陰潤燥；黃芪益氣固表；川芎、雞血藤功在活血化瘀、通絡止痛，川芎活血之力更甚，雞血藤養血之力更優，二者合用，補血而不滋膩，活血而不傷氣；桂枝辛溫，可溫通血脈、利水助陽；細辛溫經散寒，助桂枝溫通血脈；通草通經脈，利水氣；白鮮皮長于燥濕止癢、祛風解毒；蒺藜性宣通快便，能運能消，主身體風癢，燥澀頑痹，功在去風下氣，行水活血，善行肝脾滯氣；防風甘緩微溫不峻烈，功在祛風解表；吳茱萸長于散寒溫中，燥濕解郁；首烏藤可寧心安神；生姜、大棗健脾和中、益衛固表；陳皮重在調暢氣機、和胃燥濕，防止熟地黃等滋膩礙胃；甘草健脾和中，調和諸藥。全方共奏調和營衛、益氣固表、活血祛風之功。

現代醫學認為，CU是一種IgE介導的Ⅰ型變態反應，亦是自身免疫性疾病，其發病機制除了肥大細胞脫顆粒釋放組胺以外，還有IgE及其受體的自身抗體引發的自身免疫反應、Th1/Th2細胞亞群失衡及炎癥遞質白三烯釋放導致的后續炎癥反應等[8]。有報道顯示，自身免疫參與CU發病的關鍵環節是由抗IgE受體α鏈自身抗體或抗IgE自身抗體介導，多種免疫細胞、免疫分子參與其中[9]。IL-25主要由Th2細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞等產生，可誘導Th2細胞因子表達，使嗜酸粒細胞增多，致Th1/Th2平衡失調，增強Th2細胞免疫應答及IgE產生，進一步擴大變態反應[10]。有研究發現，IL-25在慢性蕁麻疹患者外周血中呈高水平，與病情嚴重程度呈正相關[11]。TGF-β1是由單核-巨噬細胞分泌的多肽調節因子，在機體免疫防御中有重要作用[12]。初始CD4+T細胞接受抗原刺激后，在血清中TGF-β1單獨存在的條件下被誘導分化為Treg細胞，在TGF-β1和IL-6共同存在的條件下被誘導分化為Th17細胞，參與慢性蕁麻疹發生[13]。本研究顯示，慢性蕁麻疹患者血清中IL-25、TGF-β1水平明顯升高，表明患者體內可能存在免疫紊亂導致的超敏反應，其發病可能與Th1/Th2細胞失衡相關。本研究中，用藥后隨著風團發作情況的改善，血清中IL-25、TGF-β1水平顯著降低，表明IL-25、TGF-β1參與了慢性蕁麻疹發生，可作為判斷患者病情嚴重程度、評估臨床療效的參考指標，與張飛娟等[14]報道一致。

本研究顯示，觀察組臨床療效優于對照組（P<0.05），患者治療后風團發作、生活質量明顯改善，風團最大直徑、風團數目、風團持續時間、發作頻率、DLQI評分及血清中IL-25、TGF-β1水平明顯下降，隨治療時間延長，上述觀察指標下降更為明顯（P<0.05）。消疹托透飲協定方可通過降低血清中IL-25、TGF-β1等細胞因子水平以糾正Th1/Th2細胞失衡、調節免疫應答，從而減輕機體的致敏狀態。周小強等[15]報道顯示，鹽酸左西替利嗪聯合白芍總苷可以調節機體免疫功能，抑制炎癥反應，下調變態反應強度，從而提高療效；黃芪可增強淋巴細胞與內皮細胞的黏附，促進淋巴細胞再循環，使淋巴細胞與抗原產生更多接觸，免疫反應擴大，從而使機體的免疫功能增強[16]。防風醇提物能在體外抑制肥大細胞組胺、IL-4含量及PAR-2蛋白及mRNA的表達，可能通過抑制PAR-2表達，阻斷肥大細胞脫顆粒，選擇性減少相關細胞因子分泌，繼而抑制肥大細胞“瀑布效應”，起到抗過敏作用[17]。觀察組有少數患者出現輕微不適反應，可自行緩解，未對治療產生嚴重影響。

綜上所述，本研究以“治風先治血，血行風自滅”為法遣方用藥，體現了“因勢利導，祛邪外出”的治病思路。加用消疹托透飲協定方聯合治療慢性蕁麻疹藥證相應，且用藥安全性高。其具體起效機制尚需進一步研究。

參考文獻：

[1] REE E， ABD-ELMAGED W M， AHMED D A， et al. Pattern of chronic urticaria and value of autologous serum skin test in Sohag Province， Upper Egypt[J]. Electron Physician，2018，10（5）：6781- 6788.

[2] 張濤，余瑤.復方甘草酸苷片聯合左西替利嗪對慢性蕁麻疹患者血清學指標及免疫功能的影響[J].標記免疫分析與臨床，2018，25（6）：871- 874，906.

[3] 唐詩韻，彭麗，宋宗謅，等.通絡法在慢性蕁麻疹診治中的運用研究[J].遼寧中醫雜志，2017，44（12）：2521-2523.

[4] 中華醫學會皮膚性病學分會免疫學組.中國蕁麻疹診療指南（2014版）[J].中國實用鄉村醫生雜志，2015，49（17）：45-47.

[5] 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則：第三輯[M].北京，1997：86-89.

[6] FINLAY A Y， KHAN G K. Dermatology Life Quality Index （DLQI）- a simple practical measure for routine clinical use[J]. Clin Exp Dermatol，1994，19（3）：210-216.

[7] 李國燦.祛風養血潤燥湯聯合針刺拔罐治療血虛風燥型慢性蕁麻疹30例[J].中國中醫藥科技，2018，25（1）：139-141.

[8] 馬友誼.疏風消疹飲治療蕁麻疹的臨床療效觀察[J].中國中醫藥科技，2018，25（1）：101-102.

[9] KOLKHIR P， POGORELOV D， DARLENSKI R， et al. Management of chronic spontaneous urticaria：a worldwide perspective [J]. World Allergy Organ J，2018，11（1）：14.

[10] 韓鈺，王娟，張亞麗，等.慢性自發性蕁麻疹患者血清25-（OH）-D和IL-25水平檢測[J].中國麻風皮膚病雜志，2018，34（5）：287-289.

[11] 朱蓮花，南美蘭，金哲虎.慢性蕁麻疹患者血清IL-25及IL-31水平的檢測[J].中國皮膚性病學雜志，2017，31（1）：43-44.

[12] TAVAKOL M， MOVAHEDI M， AMIRZARGAR A A， et al. Association of interleukin 10 and transforming growth factor β gene polymorphisms with chronic idiopathic urticaria[J]. Acta Dermatovenerol Croat， 2014，22（4）：239-245.

[13] 何沅莉，單葵，曹雨微，等.慢性蕁麻疹患者血清IL-17、IL-23、TGF-β水平檢測分析[J].現代醫藥衛生，2018，34（3）：364-365，368.

[14] 張飛娟，白莉.慢性蕁麻疹患者外周血中白細胞介素25、17的表達及意義[J].中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2016，15（1）：16-18.

[15] 周小強，李高峰，羅玉香，等.鹽酸左西替利嗪聯合白芍總苷治療兒童慢性特發性蕁麻疹的臨床研究[J].世界中西醫結合雜志，2017，12（11）：1542-1545.

[16] 李欽，胡繼宏，高博，等.黃芪多糖在免疫調節方面的最新研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2017，23（2）：199-206.

[17] 吳賢波，金沈銳，李世明，等.防風醇提物對肥大細胞PAR-2及相關細胞因子的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（5）：123-126.

（收稿日期：2018-08-30）

（修回日期：2018-09-26；編輯：季巍巍）