阿爾茨海默病的免疫調控研究進展

彭 也，朱天碧，張 釗，陳乃宏

(1.湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208；2.天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，中國醫學科學院藥物研究所，中國醫學科學院神經科學中心，北京 100050)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一種神經系統退行性疾病，其特點是進行性認知能力下降，嚴重影響日常活動，進而導致過早死亡。AD為最常見的癡呆癥，影響著全球數千萬人，目前全世界有近4 700萬AD患者，而這個數字正在急劇上升。隨著世界人口老齡化的到來，AD的患病率逐年增大，預計到2050年，AD患者將達到1.315億。AD的早期臨床表現為短期記憶受損，逐漸演化成長期的記憶喪失，進而出現語言行為障礙，嚴重影響患者的生活質量，對其家庭和社會造成嚴重的心理和經濟負擔。

AD的病理表現包括神經細胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉積形成斑塊，細胞內tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結(neurofibrillary tangle，NFT)，反應性小膠質細胞活化和神經元丟失。對AD發病機制的研究主要有Aβ假說、tau 蛋白異常磷酸化假說、神經元凋亡假說、自由基損傷假說、免疫異常假說、基因突變假說、膽堿能損傷假說、金屬離子代謝紊亂、內分泌失調假說等理論[1]。但現有研究并未能說明AD真正的發病機制，且目前治療AD的藥物只能部分改善患者的臨床癥狀，而不能延緩或阻斷AD的病理進程。因此，尋找治療AD的方法，探明其作用機制，找到其有效藥物，仍為國內外學者的研究熱點。本文主要對AD與免疫的相關機制，以及免疫治療對AD的潛在作用進行綜述，為臨床研究AD的發病機制及尋找新的治療途徑提供參考。

1 免疫調控與AD的關系

大量研究表明，AD的發生與免疫功能異常密切相關。已在AD的神經病變中發現抗原提呈、人類組織相容性抗原陽性、免疫調節細胞、補體成分、炎性細胞因子和急性期反應物等。AD患者與健康同齡老人相比，血清和腦脊液中T細胞、B細胞、細胞因子等出現明顯差異。免疫治療能在一定程度上抑制Aβ沉積，清除已形成的Aβ，改善AD動物模型的認知能力。這些證據說明，AD的病變與免疫調控之間有密切關系。

1.1AD病程中的炎癥進程在AD的病理中，由于Aβ特異性免疫反應機制受損，引起Aβ沉積，Aβ和細胞內NFT一起構成免疫原。這一系列免疫反應主要激活小膠質細胞，釋放炎癥介質，引發局部炎癥反應。而局部炎癥反應又可加劇Aβ沉積，形成惡性循環。

淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)水解產生的Aβ是老年斑的主要成分，造成AD發病和難以治愈的主要原因是Aβ清除機制發生障礙，并不是Aβ產生的數量增加。最近的研究表明，可溶性的Aβ刺激神經元致其功能障礙，并且可能參與原發性小膠質細胞的炎癥效應。一方面，在炎癥環境下，寡聚體Aβ制劑能在體外誘導小膠質細胞和星形膠質細胞釋放促炎細胞因子；另一方面，由于小膠質細胞或星形膠質細胞傾向于促炎癥狀態，導致其對Aβ清除能力受損，進而引起Aβ積聚和持續的免疫激活，通過Aβ和促炎細胞因子之間的相互作用循環，引發自我增殖，從而加重AD[2]。星形膠質細胞上的水通道蛋白AQP4異常可影響腦部類淋巴系統，導致包括Aβ在內的腦內代謝物的清除異常。

AD的初始病變即伴隨炎癥反應，發展到一定程度則導致更多的神經元死亡，造成更多的病變，進而激發更嚴重的炎癥反應，形成正反饋環路。故以Aβ為靶點開發抗AD的治療藥物失敗的原因，很可能是忽略了AD后期慢性炎癥刺激這一主要因素。

1.2外周炎癥對AD的影響外周骨髓來源的細胞滲入Aβ斑塊聚集的部位，是增加細胞因子釋放的最常見效應之一，而此效應主要由趨化性細胞因子和血腦屏障通透性增加所引起。浸潤的單核細胞一旦到達炎癥部位，它們將比常駐小膠質細胞更有效地吞噬Aβ斑塊沉積物，因為它們能侵入斑塊核心進行吞噬，從而減少Aβ，而腦內駐留的小膠質細胞由于細胞因子的影響使其吞噬功能失效。因此，Aβ產生的炎癥反應及其潛在的機制可能為AD的治療提供關鍵信息[3]，例如增加腦中血液來源的單核細胞的數量。

2 免疫調控在AD中發揮的炎癥效應

2.1炎癥介質對AD的影響越來越多的證據表明，神經炎癥可以作為一個獨立的因素在AD的發病早期產生影響，其中免疫相關基因和細胞因子是關鍵的參與者。它們由機體多種細胞分泌的小分子蛋白質，通過結合細胞表面的相應受體發揮生物學作用。目前研究較多的細胞因子有白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干擾素(interferon, IFN)和轉化生長因子(transforming growth factor, TGF)。細胞因子在AD的不同階段發揮的作用和其治療AD的可能性，已經引起了人們的極大關注。迄今為止，已經有13種細胞因子與AD有關，包括IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等,它們在AD患者中的表達水平較正常人差異均具有顯著性。本綜述主要列舉以下幾個重要的炎癥介質并對其在AD發病過程中發揮的作用進行探討(Fig 1)。

2.1.1IL-2 IL-2由活化T細胞產生，可為神經元和神經膠質細胞提供營養，增強海馬神經元樹突發育，在神經元發育中起保護作用，其最早是在腫瘤病人的大腦中被發現。人工合成外源性IL-2臨床用于治療腫瘤和感染性疾病，但使用劑量較高，可誘發認知功能障礙和其他不良的神經精神副作用。研究表明，腦源性的IL-2在海馬膽堿能神經元再生中起重要作用。在外周免疫系統中，IL-2負責免疫細胞的活化，其主要作用是激活調節T細胞(regulatory cells，Tregs)吞噬Aβ，控制炎癥，從而保護神經，改善AD病程。Tregs被認為是免疫細胞以及單核細胞來源的巨噬細胞[4]。研究顯示，IL-2能激活APP/PS1小鼠大腦中的Tregs，改善AD的癥狀[5]。在IL-2處理的APP /PS1小鼠的海馬中，觀察到IL-2的表達增加，但是在IL-2處理的對照組小鼠中沒有觀察到此現象，這可能是由于AD模型小鼠的血腦屏障通透性已經改變，導致外周產生的IL-2透過血腦屏障進入中樞神經系統(central nervous system, CNS)發揮作用，使Tregs募集到AD的腦部位，導致膠質細胞增生并吞噬Aβ，從而改善認知功能[4]。IL-2除了直接作用于腦的功能，還具有多效的免疫功能[6]，Petitto等[7]提出，IL-2敲除小鼠學習和記憶障礙主要受到間接的免疫作用的影響。因此，IL-2具有雙重特性，即改善記憶形成和控制炎癥。已有文獻報道，IL-2在AD中發揮治療作用具有很強的理論基礎：① IL-2敲除小鼠表現出學習和記憶障礙；② 與健康老年和中年受試者相比，AD患者的血清中IL-2表達水平低；③ 低劑量的IL-2具有抗炎作用。IL-2對AD的改善作用還與星形膠質細胞活化有關[5]，已有相關報道證明，Tregs和星形膠質細胞之間有密切相互作用，其中IL-2/STAT5信號通路的激活涉及星形膠質細胞介導的Tregs的激活[8]。

Fig 1 Effects of inflammatory mediators on AD

Pro-inflammatory cytokines(such as TNF-α) increase Aβ production by inhibiting microglia phagocytosis of Aβ, activating β-secretase and γ-secretase, thereby aggravating AD; inflammatory cytokines(such as IL-2) activate regulatory T cells and increase Aβ clearance, IL-10/STAT3 signaling pathway activation is accompanied by increased ApoE expression, and can accumulate with Aβ. This pathway is blocked and can enhance mononuclear phagocytosis, which slows down AD.

臨床上，IL-2已被批準作為治療轉移性黑素瘤和腎細胞癌的藥物，在這些適應癥中，IL-2通過刺激效應T細胞起效，但其給藥劑量過高(每天高達160 MIU/mL)，所引起的副作用限制了其使用[6]。現已證明低劑量IL-2是安全的，并且能選擇性激活Tregs而非效應T細胞，這為開發以IL-2為靶點的藥物提供了新思路。IL-2正作為Tregs的興奮劑，以1～3 MIU/mL日劑量被深入開發，在低劑量的情況下，IL-2在患有自身免疫疾病的人體中具有良好的耐受性，因此，在AD患者中使用低劑量IL-2進行長期治療有望取得很好的療效。

2.1.2TNF-α TNF-α因其有在體外殺死腫瘤細胞和導致動物腫瘤出血性壞死的能力而命名。細菌或病毒感染、急性腦損傷或中風梗死、慢性神經退行性疾病等都有可能誘導TNF-α的產生和釋放。近年來，TNF-α已成為各領域研究最廣泛的細胞因子之一，也是目前應用最廣泛的藥物分子靶點之一。TNF-α參與AD病程的最早證據之一,是在AD患者死后，其腦部Aβ斑塊周圍發現TNF-α的存在[9]。研究表明，健康成年人外周和中樞神經系統的TNF-α含量維持在非常低的水平，而在AD患者中明顯升高，也有許多臨床和動物研究已經證明腦中TNF-α的表達和AD之間的聯系[9]。TNF-α是一種具有雙刃劍作用的分子，對抗癌具有有益作用，但在AD等腦部疾病中具有破壞性作用。TNF-α主要由免疫細胞釋放，如單核細胞和巨噬細胞，作為炎癥和免疫過程中的關鍵細胞因子在機體的各個部位起作用。在外周免疫系統中，TNF-α由激活的巨噬細胞和單核細胞釋放；在大腦中，TNF-α由神經元和神經膠質細胞表達，并通過召集小膠質細胞或星形膠質細胞到損傷部位而促進炎癥反應，導致膠質細胞活化，從而加劇AD病程。AD病人腦中Aβ斑塊周圍的TNF-α表達水平升高，這被認為與皮層的神經元內的Aβ免疫反應相關，且已有動物實驗證明這些升高的TNF-α表達與AD小鼠中的認知缺陷相關。

在AD轉基因小鼠中，TNF-α一方面通過上調β-分泌酶和γ-分泌酶活性，增加Aβ的產生，導致神經元死亡；另一方面，腦中過量的TNF-α抑制小膠質細胞對Aβ的清除，引起突觸功能障礙，導致認知能力下降，從而促進AD的發展進程。這些證據提示TNF-α有望成為AD的治療靶點，抗TNF-α藥物可能是AD的靶向治療藥物。

2.1.3IL-10 IL-10是一種典型的抗炎細胞因子，由T細胞、樹突狀細胞、外周巨噬細胞和CNS駐留小膠質細胞產生并調節其活化。早期研究表明，IL-10的表達下調是AD發病的危險因素之一，而近期綜合基因組研究顯示，IL-10對AD大腦的影響產生相反的結論[10]。已有文獻報道，AD患者血清和大腦中的IL-10信號通路異常升高，IL-10過表達可以降低突觸蛋白質豐度，并加重認知障礙[11]，而IL-10缺失可以減輕AD樣行為缺陷，IL-10的過量產生導致先天免疫Aβ吞噬作用缺陷，致使斑塊積聚，抑制IL-10/STAT3途徑可以使先天免疫系統達到正常的平衡狀態，清除腦內的Aβ，從而減輕AD樣病理癥狀[11]。另有研究報道，IL-10與載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)之間存在交叉作用。人類ApoE亞型差異調節Aβ代謝、聚集、沉積、清除以及腦血管痙攣。將人ApoE4敲入大腦淀粉樣變性小鼠模型，會加劇炎癥的產生和Aβ沉積，而ApoE2則可以抑制此情況。腦IL-10過表達增加小鼠ApoE與不溶性淀粉樣蛋白的聚集，并促進ApoE-Aβ相互作用，抑制復合物的吞噬作用，ApoE-Aβ復合物可以降低小膠質細胞對Aβ的清除能力[12]。臨床研究表明，單純通過抑制免疫途徑來達到抗AD的目的是不可取的，越來越多文獻強調免疫系統再平衡在AD治療過程中的重要性。正如IL-10，其在正常情況下發揮的是抗炎作用，而其在AD中，一方面損傷先天免疫系統導致其失去對Aβ的吞噬作用，另一方面通過促進ApoE-Aβ共沉積，加劇AD。這些研究提示我們，IL-10可以調節ApoE-Aβ相互作用，對治療AD具有重要意義，需要在AD背景下更深入地了解IL-10和ApoE之間的交叉作用。且IL-10/STAT3途徑的基因阻斷有望重新平衡大腦的先天免疫系統，成為安全有效的AD治療策略。

精神類藥物 抗抑郁藥和吩噻嗪類抗精神病藥包括奮乃靜、氯丙嗪、丙咪嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、地昔帕明等，服用后都易出現光敏性皮炎。

2.2小膠質細胞不同表型對AD的影響小膠質細胞是腦內常駐免疫細胞，相當于腦和脊髓中的巨噬細胞，是大腦的第一道防線。作為中樞神經系統的免疫細胞，小膠質細胞在AD的發生、發展過程中作用具有兩面性，既可以通過吞噬組織中病原體及有害物質對神經元起保護作用，又可以在致炎因子的作用下分泌炎性細胞因子對神經元起毒性作用。大多數的研究認為，小膠質細胞激活后具有兩種表型變化，M1型極化和M2型極化。 M1型極化：在脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)或干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)誘導下，激活產生高水平的促炎因子和氧化代謝產物，促進炎性反應。而Aβ能刺激小神經膠質細胞分泌促炎細胞分子，如TNF-α、IFN-γ，從而提高γ分泌酶的活性，進一步增加Aβ的產生。M2型極化：能誘導表達多種抗炎性因子，如IL-2、IL-4或IL-10，從而修復損傷細胞。但近年來，對于M1/M2型極化，出現了許多質疑的聲音，有文獻報道這種說法是過時的[12]，單核吞噬細胞激活狀態既不是絕對的M1型也不是M2型，相反，獨特的激活表型落在M1和M2極化之間的連續體內，小膠質細胞可以假設成連續的激活狀態，因其M1和M2型標記的表達是交叉進行的，這個概念通過RNA-Seq和NanoString分析IL-10依賴性炎癥基因得到證實[13]，且研究發現，在敲除IL-10的APP/PS1小鼠中，小膠質細胞吞噬能力增強，但其活化是遠離傳統的M2極化狀態的[12]。在大腦淀粉樣變性的轉基因小鼠模型中，通過IL-10過表達或IL-10缺陷改變的基因進一步研究其免疫相關功能，發現基因通路在這兩種相反的操作之間大部分重疊，且其中小膠質細胞獨特的激活表型處于M1和M2極端之間，再次證明用M1/M2型極化來說明小膠質細胞在AD中的作用是不可取的，單純的免疫抑制或免疫激活都不能在AD的病程中取得有益的效果，將AD病人大腦內被破壞的免疫系統重新平衡才是正確的研究方向(Fig 2)。小膠質細胞作為大腦的第一道防線，其在免疫調控進程中發揮的作用不可用簡單的M1/M2二分法來分類，其在疾病不同階段的確切作用和機制還需深入探究。

Fig 2 Effects of different phenotypes of microglia on AD

Polarization of microglia induced by LPS, IFN-γ, etc. polarizes to M1, produces pro-inflammatory cytokines, increases Aβ production, and aggravates AD. IL-2, IL-10, etc. induce microglia polarization to M2, produce anti-inflammatory cytokines, enhance phagocytosis, and slow down AD.

2.3AD中免疫調控的相關機制盡管免疫調控參與AD的發病已經得到充分的確證，但其具體的作用機制尚未闡明。據報道，炎癥反應參與AD病理與以下幾個途徑有關(Tab 1)。

2.3.1Notch信號通路 Notch信號通路是在進化中高度保守的信號通路，其在生物進化早期、神經系統的起源和發育中都發揮著至關重要的作用[14]，并且與AD的發病密切相關。Notch信號轉導通路由Notch受體、Notch配體和DNA結合蛋白3部分組成，哺乳動物中有4個同源Notch受體是Notch1～4，所有的同源Notch受體都屬于Ι型跨膜蛋白，由胞內區、跨膜區和胞外區組成。

γ-分泌酶的水解切割作用能活化Notch受體，進而釋放胞內活化片段Notch1，激活下游效應，此外，γ-分泌酶能水解APP，產生Aβ。有研究證實，機體老化過程中γ分泌酶水解活化Notch受體的能力減弱，水解APP的活性增高，這可能是引起AD發生的主要原因。Numb為Notch信號通路的抑制因子，Numb表達異常，會引起類似AD的神經退行性病變。提示Notch信號通路異常與AD的發病密切相關，Notch通路抑制劑可能成為AD的治療靶點。

2.3.2IL-10/STAT3信號通路 在經典的IL-10信號通路中，IL-10與其同源受體(IL-10R)結合后，引發Janus激酶1(Janus kinase 1，JAK1)的磷酸化，而JAK1又使STAT3磷酸化。STAT3同源二聚化并轉位至細胞核，使核中的反式激活基因細胞因子信號傳導抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3)被激活，然后SOCS3被Src家族激酶磷酸化，并與炎性細胞因子受體相互作用，靶向用于泛素化降解。IL-10是單核細胞基本功能的執行者，通過阻斷促炎細胞因子的作用來抑制過度旺盛的炎癥反應，其能輔助單核細胞吞噬作用、產生細胞因子、表達共刺激分子和抗原呈遞[12]。已有研究發現，所有經典IL-10通路信號元件[即IL-10R1和下游JAK1、磷酸化JAK1(p-JAK1)、STAT3、磷酸化STAT3、SOCS3]在AD患者的海馬區域都有過度積累的現象[11]。提示在AD患者體內，調節IL-10/STAT3信號通路來重新平衡大腦內天然免疫以促進有益的神經炎癥，可能比傳統的抗炎療法更有效。

2.3.3其他信號通路 核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路在基因調控中起重要作用，并與炎癥、氧化應激和細胞凋亡有關。研究發現，AD患者大腦中淀粉樣前體蛋白β位點裂解酶1(β-site APP cleaving enzyme，BACE1)和NF-κB p65水平均明顯增加，此外，非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可阻斷炎癥誘導的BACE1轉錄和Aβ產生，提示抑制NF-κB介導的BACE1表達可能是治療AD的藥物靶標。

Tab 1 A brief summary of impact of signaling pathways on AD mentioned in this article

PI3K/Akt信號通路可以調節大多數細胞的行為，響應于外部刺激，如基因表達、代謝、細胞分裂、分化和存活。但這個重要的信號轉導途徑PI3K/Akt/糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)和PI3K/Akt/mTOR在AD患者中似乎沒有引起廣泛的關注，但已有證據表明，可溶性Aβ能夠抑制PI3K/Akt信號通路[15]。

有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途徑由3個信號級聯組成：JNK、p38和ERK。Orejana等[16]在患AD的快速老化小鼠中發現，JNK級聯明顯高于正常小鼠，而蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2,PP2A)沒有明顯變化，該研究還表明，JNK可能通過氧化應激參與Tau蛋白調節。抑制JNK磷酸化能夠降低Tau蛋白磷酸化的水平，提示JNK級聯可能是一個治療AD的潛在靶點[16]。臨床研究發現，JNK在AD患者的海馬和皮質的Tau磷酸化區域表達異常升高。然而，信號通路之間的串擾使得AD的機制更難以解釋，在未來的研究中需要大量的研究來證明和闡述其中復雜的聯系。

3 抗炎藥是否有抗AD效應

近年來，科研工作者們從不同角度、多個靶點，研究開發防治AD的藥物，并已相繼有針對AD的藥物面世，但都止步于III期臨床試驗。炎癥作為伴隨AD病程進展的重要因素，被廣泛認為是AD的病因之一。基于此理論，抗炎藥有著潛在的抗AD作用。

3.1TNF-α抑制劑TNF-α抑制劑在臨床上用于治療類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病等已近20年，而近年來，有研究提出抗TNF-α藥物有望預防或治療AD。注射用英夫利西單抗是包含人和鼠可變區的嵌合二價免疫球蛋白單克隆抗體，它通過結合TNF-α的單體和三聚體來抑制TNF-α的生物學活性。注射用依那西普是一種150 ku的重組二聚體融合蛋白，包含兩個與人IgG1Fc片段連接的人p75TNF-α受體的細胞外配體結合部分，可以結合TNF-α。據報道，在對輕度至重度AD患者進行的6個月開放標記試點研究中，沿椎管內給予依那西普可以通過抑制TNF-α持續改善AD。吡咯烷二硫代氨基甲酸酯能阻止NF-κB與DNA結合，抑制TNF-α轉錄。可見，雖然這些抗TNF-α制劑在AD中的治療作用尚缺乏深入的研究，但已有證據表明其有潛在的抗AD效果。

3.2四環素類抗生素米諾環素是一種具有抗炎特性的四環素類化合物，可以抑制基質金屬蛋白酶，增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthases, NOS)和環氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)的活性，并減少細胞因子如TNF-α和IL-1β的釋放。米諾環素已被發現對包括局部腦缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側索硬化癥和AD在內的多種中樞神經系統疾病有作用。其可下調小膠質細胞的活性，減弱T細胞的活性，從而減少T細胞-小膠質細胞相互作用中的細胞因子產生。在體外，米諾環素可通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸誘導的小膠質細胞激活，從而減輕谷氨酸對神經元產生的興奮性毒性。在體內，米諾環素通過抑制小膠質細胞活化，在各種CNS疾病模型中起神經保護作用。米諾環素作用于小膠質細胞的同時，也能作用于其他免疫細胞亞群，這足以說明其在包括AD在內的多種CNS病癥中均具有重要作用。另一個重要的發現是米諾環素在AD的早期階段，可以促進Aβ清除，防止斑塊聚集，這與米諾環素在AD早期可以直接增強小膠質細胞的吞噬作用有關[18]，近期研究進一步支持了這一假設，米諾環素在AD轉基因小鼠發病早期起預防作用。此外，米諾環素能夠在不影響單核細胞和小膠質細胞對Aβ吞噬作用的情況下，下調其產生的促炎細胞因子。

目前，米諾環素對AD早期的療效已在AD小鼠體內進行驗證，但仍需進一步的臨床試驗證實米諾環素對AD的作用。綜上所述，米諾環素作為一種有效的神經保護劑，能通過抑制小膠質細胞的促炎表型，同時增強其清除Aβ沉積物的能力，發揮治療AD的作用。

3.3中藥活性成分許多中藥活性成分已被證實具有抗炎、抗氧化作用。人參皂苷Rg1是人參的主要有效單體，已被證明有抗氧化、抗衰老、改善認知等作用。有研究提出，Rg1能通過增強海馬體中的抗氧化和抗炎能力，改善學習記憶能力，同時，Rg1可以明顯降低衰老模型大鼠腦中IL-1β、IL-6和TNF-α的表達，進而減弱星形膠質細胞的活化，提示這可能是Rg1促智和抗衰老的作用的基礎。天麻根莖中的活性成分天麻素能夠緩解神經衰弱、失眠和頭痛，有息風止痙、祛風通絡的作用。研究發現，天麻素可以減少AD轉基因小鼠腦中的Aβ沉積和小膠質細胞活化，從而改善AD模型學習記憶障礙和減輕其腦中的炎癥反應，這表明天麻素通過抗炎和抗Aβ發揮神經保護作用，是治療AD的潛在藥物。姜黃素為姜黃根莖提取成分，具有抗癌、抗氧化和抗炎特性。近期研究表明，姜黃素還具有神經保護和認知增強特性，可能有助于延緩或預防AD等神經退行性疾病[19]。姜黃素可能通過下調Notch信號通路，發揮抗AD作用[20]，但目前姜黃素治療AD還缺乏臨床報道，其作用有待進一步研究。黃芩的主要成分黃芩苷，能通過減弱小膠質細胞和星形膠質細胞的活性，降低TNF-α、IL-6的表達，明顯改善學習記憶，從而減緩AD[21]。廣泛存在于掌葉大黃、山茱萸等植物中的沒食子酸，可以通過激活MAPK和PI3K/Akt通路，發揮抗衰老作用，從而緩解AD[22]。綜上，在中藥活性成分中挖掘AD的治療藥物具有廣闊的前景，目前，已有眾多研究從中藥的抗炎作用入手，為探索AD的免疫治療新方法提供了新的思路與方向。

4 結語

從目前的研究看來，AD的發病機制仍十分復雜，人們對它的了解依舊非常有限。筆者主要從免疫調控的角度，綜述其與AD的相關性，探討免疫調控對改善AD病理學的相關炎癥效應及作用機制，從腦內炎性細胞及其釋放的炎癥介質角度闡述免疫對AD的雙向作用。大量的文獻報道及研究結果證明，炎癥與AD密切相關，免疫調控在AD中確實發揮著不可替代的重要作用，然而仍有一系列問題亟待解決，如造成腦內的小膠質細胞介導的吞噬作用與外周浸潤的單核巨噬細胞產生的效應差異的具體機制如何。越來越多研究表明，單純的免疫抑制不能在AD的病程中取得有益的效果，將AD病人大腦內被破壞的免疫系統重新平衡，才是正確的研究方向。隨著人口老齡化的到來，AD患者的增加已成不可逆轉的事實，進一步探索AD的作用機制及找到有效治療藥物刻不容緩。科研工作者在未來可對AD神經炎癥進一步研究，以期找到治療AD的有效途徑以及策略。