持續(xù)氣道正壓通氣聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)急性腦梗死合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的療效和安全性分析

趙獻(xiàn)洲

河南省扶溝縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 (河南 周口 461300)

研究發(fā)現(xiàn)[1]，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腦梗死也可增加OSAHS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或加重其病情，兩者具有密切相關(guān)性。近年來(lái)，廣大學(xué)者將OSAHS作為腦梗死治療的新靶點(diǎn)，利用持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)顯著改善了急性腦梗死合并OSAHS患者的外周血流變，以促進(jìn)神經(jīng)功能和認(rèn)知能力的恢復(fù)，降低因不良事件再次入院的風(fēng)險(xiǎn)。但是，腦梗死和OSAHS均會(huì)導(dǎo)致心、腦、肺等多個(gè)臟器的嚴(yán)重?fù)p傷，如何在保證安全性的情況下，進(jìn)一步完善治療方案，以獲得更大的臨床獲益值得學(xué)者們進(jìn)行深入探討和實(shí)踐。大量研究已證實(shí)[2-3]，銀杏葉提取物注射液是目前臨床廣泛應(yīng)用于腦梗死且療效較好的中成藥制劑，但對(duì)于該藥應(yīng)用于急性腦梗死合并OSAHS有效性和安全性的報(bào)道并不多，尤其對(duì)于腦血流和炎癥因子代謝改變的報(bào)道較為罕見。近年來(lái)，本院采用CPAP聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死合并OSAHS患者95例，并對(duì)其血液流變學(xué)、血脂代謝、腦血流動(dòng)力學(xué)和炎癥因子的改善情況進(jìn)行對(duì)照分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2015年3月～2017年3月收治的急性腦梗死合并OSAHS患者95例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，和《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[5]中OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為首次發(fā)病，急性腦梗死病程≤24h；入院前1周內(nèi)確診有OSAHS。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有心、肺、肝、腎等嚴(yán)重器官功能衰竭者；有精神障礙家族史或入院后存在意識(shí)障礙者；有明確診斷的惡性腫瘤患者；預(yù)計(jì)生存期≤1年者。將95例患者隨機(jī)分為觀察組48例和對(duì)照組47例。觀察組中男28例，女20例，年齡45～76歲，平均(52.31±8.54)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.2～30.4kg/m2，平均(26.76±2.52)kg/m2，梗死類型：多灶性19例，單灶性29例，OSAHS程度：輕度12例，中度17例，重度19例；對(duì)照組中男26例，女21例，年齡43～77歲，平均(52.89±9.13)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.5～31.0kg/m2，平均(26.34±3.05)kg/m2，梗死類型：多灶性17例，單灶性30例，OSAHS程度：輕度13例，中度16例，重度18例。兩組患者性別、年齡、BMI、梗死類型和OSAHS程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者入院后均給予常規(guī)療法，使用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、依達(dá)拉奉、甘露醇等藥物進(jìn)行抗血小板聚集、降脂、降顱壓、改善微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予CPAP，采用自動(dòng)壓力模式，依據(jù)患者耐受情況進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持壓力在4cmH2O～20cmH2O之間，每晚治療1次，4～6h/次，連續(xù)治療2周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用銀杏葉提取物注射液20ml加入等滲鹽水250ml中靜滴，2次/d，連續(xù)使用2周。

1.3觀察指標(biāo) ①采集兩組患者入院第2天和治療2周后清晨空腹靜脈血，檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)和血脂指標(biāo)，血液流變學(xué)包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原，血脂包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。②治療前和治療2周后采用經(jīng)顱彩色多普勒超聲(TCD)檢測(cè)雙側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈的血流速度，包括椎動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈的收縮期最高血流速度(PSV)和舒張末期最低血流速度(PED)，計(jì)算阻力指數(shù)(RI)，RI=(PSV-PED)/PSV。③治療前和治療后采集入組時(shí)和治療2周后靜脈血，檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)和白介素-6(IL-6)水平。④統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1血液流變學(xué)指標(biāo) 兩組患者入院第2天時(shí)血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周時(shí)均較入院第2天顯著改善(P<0.01)，且觀察組治療后優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2血脂代謝指標(biāo) 兩組患者入院第2天時(shí)血脂代謝各項(xiàng)指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周時(shí)均較入院第2天顯著改善(P<0.05，P<0.01)，觀察組治療后TC和TG水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，而HDL-C和LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3TCD雙側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈RI 兩組患者入組時(shí)TCD雙側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈RI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周時(shí)均較入組時(shí)顯著改善(P<0.05，P<0.01)，且觀察組治療后優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者血脂代謝指標(biāo)比較(mmol/L)

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者TCD雙側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈RI比較

注：與本組治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.4炎癥因子水平 兩組患者入組時(shí)CRP和IL-6差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周時(shí)均較入組時(shí)顯著改善(P<0.01)，且觀察組治療后優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較

注：與本組治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

2.5不良反應(yīng) 兩組治療期間均出現(xiàn)由于呼吸面罩壓迫和摩擦導(dǎo)致的面部皮膚水泡和破潰患者，其中觀察組和對(duì)照組各2例，給予消毒和相關(guān)局部處理后好轉(zhuǎn)，并在皮膚和面罩處放置軟墊，以防破潰再次發(fā)生。觀察組出現(xiàn)胃腸道不適2例，對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不適1例，但程度均較輕微，繼續(xù)治療后自行消失，兩組治療期間肝腎功能未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

2014年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指出，約有50%以上的腦梗死患者合并有OSAHS。研究發(fā)現(xiàn)[6]，腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的患者常常合并有OSAHS存在，其中約50%～75%的腦梗死患者并發(fā)OSAHS，還有研究[7]將腦梗死和非腦梗死患者進(jìn)行對(duì)照分析，結(jié)果顯示腦梗死患者中62.5%合并OSAHS，而非腦梗死患者中僅12.5%合并OSAHS。關(guān)于急性腦梗死患者合并OSAHS的相關(guān)機(jī)制，目前尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論，其中獲得多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的包括以下幾個(gè)方面[8]：急性腦梗死患者存在腦血流代謝和神經(jīng)功能障礙，由此引發(fā)的呼吸系統(tǒng)感染、急性肺水腫、呼吸肌癱瘓等一系列病理改變可顯著增加OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，急性腦梗死患者存在嚴(yán)重的腦組織損傷，神經(jīng)毒性物質(zhì)如興奮性氨基酸大量合成和釋放，導(dǎo)致與睡眠相關(guān)的丘腦和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等發(fā)生損傷，引起睡眠障礙[13]；另一方面，OSAHS患者容易出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥，增加腦組織缺血的風(fēng)險(xiǎn)，而患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，血壓波動(dòng)幅度增大，從而誘發(fā)心血管疾病的急性發(fā)作，長(zhǎng)期發(fā)作者還可出現(xiàn)卵圓孔血液右向左分流的情況，使患者腦血流代謝減慢，從而增加腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)[12,14-15]。因此，與單純急性腦梗死患者相比，合并OSAHS的患者腦血流和神經(jīng)功能損傷更為嚴(yán)重，臨床不良事件的發(fā)生率更高，身體康復(fù)所需時(shí)間更長(zhǎng)。

目前，CPAP對(duì)于急性腦梗死合并OSAHS患者療效已獲得廣泛認(rèn)可，其主要通過糾正低氧血癥、高碳酸血癥提高呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，還可增加患者氣道氣體流量，刺激上呼吸道機(jī)械感受器的應(yīng)答，提高呼吸肌張力，也可在改善氧飽和度的基礎(chǔ)上降低纖維蛋白原水平，糾正機(jī)體血液黏稠度增大的情況，減少血壓波動(dòng)，以改善血流代謝障礙，減輕腦部組織缺血。腦梗死以動(dòng)脈粥樣硬化為主要發(fā)病機(jī)制，患者會(huì)發(fā)生血流速度減慢、血液粘稠度增高、血管痙攣等病理改變，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于該病的治法以活血化瘀為主，在CPAP的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)療法是否可以進(jìn)一步提高療效，還需要進(jìn)行大量研究予以證實(shí)。

銀杏葉提取物注射液為臨床廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的中成藥制劑，每支包含銀杏葉提取物17.5mg，其中銀杏黃酮苷4.2mg。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，銀杏葉具有顯著的活血化瘀，通絡(luò)止痛，斂肺平喘和化濁降脂的作用[9]，經(jīng)過提取、分離和純化后，其提取物的藥理作用更為顯著，除具有拮抗血小板活化因子受體的作用外，還可發(fā)揮抗過敏、抗炎性反應(yīng)、擴(kuò)張血管、改善血液循環(huán)和降低血清膽固醇等重要的生物活性[10]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用CPAP聯(lián)合銀杏葉提取物注射液的方法，與不使用銀杏葉提取物注射液比較，雖然兩組患者治療后血液流變學(xué)、血脂代謝、TCD雙側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈RI和炎癥因子水平均得到顯著改善，但聯(lián)合應(yīng)用者改善幅度顯著增大，說明銀杏葉提取物注射液可顯著改善患者血液流變、血脂代謝和腦血流代謝狀態(tài)，還具有強(qiáng)大的抗炎性反應(yīng)的作用，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。其中兩組治療后HDL-C和LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)殡S訪時(shí)間較短，而HDL-C和LDL-C水平的差異需要通過藥物長(zhǎng)期調(diào)控才可顯現(xiàn)。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，CPAP聯(lián)合銀杏葉提取物注射液可更為顯著地改善急性腦梗死合并OSAHS患者的血液流變學(xué)、血脂代謝、腦血流動(dòng)力學(xué)和炎癥因子水平，且安全性較好，可在臨床推廣應(yīng)用，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步加以研究證實(shí)。