小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合重組人血小板生成素治療初治激素?zé)o效的中老年ITP患者的療效觀察

張曉冬 程林琳 常占國 馬 磊 賀利民

1.南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科(河南 南陽 473012);2.南陽市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 (河南 南陽 473012)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Idiopthic Thrombocytopenic Purpura)是一種免疫介導(dǎo)的血小板減少綜合征，是臨床上最為常見的出血性疾病，其發(fā)病機(jī)理不清，目前大多認(rèn)為與體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞、巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常、CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板減少有關(guān)[1]。目前一線的治療以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為主。Cheng[2]等治療125例初治慢性ITP患者，有效率為85%，僅有40%的患者停藥后長期緩解，60%的患者需要后續(xù)治療。IVIg、美羅華等藥物經(jīng)濟(jì)代價(jià)較高，對于糖皮質(zhì)激素治療無效的患者如何應(yīng)用更加廉價(jià)、安全的治療成為臨床急需解決的問題。我科采用小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合血小板生成素治療激素?zé)o效的患者25例，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1病歷資料 收集南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科2015年1月至2016年6月住院的激素治療無效的ITP患者(包括大劑量地塞米松聯(lián)系治療2次無效及停藥或激素減量后不能長期緩解的患者)25例，其中男性16例，女性9例，年齡均超過45歲，無生育要求，治療前血小板計(jì)數(shù)均<30×109/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)過大劑量或常規(guī)劑量激素治療無效，未采取除激素以外的其它治療措施；(3)無乙肝、丙肝、自身免疫性疾病及惡性腫瘤等合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有活動性感染者；(2)有生育要求者；(3)有肝腎功能損害不能耐受治療者；(4)妊娠者；(5)應(yīng)用其它免疫抑制劑治療者；(6)脾臟切除術(shù)后患者。

1.2治療方法 環(huán)磷酰胺針(山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20130601)400mg靜滴每周一次，共4-8次，治療的第一天開始皮下注射重組人促血小板生成素針(沈陽三生制藥有限責(zé)任公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050048)15000U，每日一次，若病人體重大于60公斤，增加重組人促血小板生成素的用量，為30000u、15000u分別單日和雙日交替應(yīng)用。3天復(fù)查血常規(guī)1次，患者血小板數(shù)量上升至150×109/L，停用重組人促血小板生成素，繼續(xù)每周應(yīng)用環(huán)磷酰胺1次，最多8次。若治療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞下降至3.0×109/L，給予應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子針糾正，若不能糾正，停用環(huán)磷酰胺針。

1.3療效評價(jià) 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：

完全反應(yīng)(CR)：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血。

有效(R)：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍且沒有出血。

無效(NR)：治療后PLT<30×109/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。

復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)降至 30×109/L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。

有效率：(完全反應(yīng)+有效)/總例數(shù)

觀察指標(biāo)

1.復(fù)查血常規(guī)，評價(jià)血小板數(shù)量的變化；

2.流式細(xì)胞儀檢測治療前后患者Treg細(xì)胞比例的變化；

3.觀察治療后的不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)、感染等)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.125例治療的患者中 平均起效時(shí)間10.38天，完全緩解8例，占32%，部分有效10例，占40%，無效7例,占28%，總有效率為72%，患者治療后與治療前相比血小板數(shù)量的增高均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體如下。

表1 治療前后不同時(shí)間點(diǎn)血小板數(shù)量(×109/L)的比較

2.2治療前后患者Treg細(xì)胞比例的變化 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體如下。

表2 治療前后患者Treg細(xì)胞比例的變化

2.3不良反應(yīng) 25例患者中無一例因不良反應(yīng)而終止治療，其中25例患者中出現(xiàn)發(fā)熱6例，其中4例證實(shí)為骨髓抑制后感染合并發(fā)熱，余2例為TPO的副反應(yīng)，患者出現(xiàn)骨髓抑制均表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，最重為III°骨髓抑制，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子針糾正，合并感染的患者給予抗感染治療后均恢復(fù)。具體如下：

表3 不良反應(yīng)

3 討論

ITP是臨床最常見的自身免疫性出血性疾病，約占所有出血性疾病的30%[3]，60歲以上是高發(fā)人群。其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，目前認(rèn)為該病主要的發(fā)病機(jī)制是由于患者免疫功能紊亂導(dǎo)致對自身抗原的免疫失耐受[4-5]，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。另外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ITP患者血清TPO水平低于因骨髓增生低下所致血小板減少的患者[6]。因此阻止血小板的過度破壞和促進(jìn)血小板的生成是ITP治療的重要方面。

目前ITP的一線治療方案為糖皮質(zhì)激素，但臨床觀察后患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的作用時(shí)間短，不良反應(yīng)多，換用IVIg、美羅華等治療經(jīng)濟(jì)代價(jià)高且療效不能保證[7]，部分患者難以承受。因此，我科將一線應(yīng)用激素治療失敗的患者換用環(huán)磷酰胺聯(lián)合聯(lián)合血小板生成素進(jìn)行治療，環(huán)磷酰胺屬于氮芥類衍生物，對細(xì)胞的增值起抑制作用[8,9]，對抗原致敏的淋巴細(xì)胞無特異性，免疫母細(xì)胞因抑制性作用得以轉(zhuǎn)化[10]，在細(xì)胞免疫和體液免疫中發(fā)揮著抑制作用。作為免疫抑制劑備用于各種自身免疫性 疾病，也用于器官移植的抗排斥反應(yīng)，但單藥治療有效率低，且起效慢。TPO是一種特異性的造血調(diào)控因子[11-13]，其作用于誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化的全過程，提高PLT數(shù)量Bao W等研究表明，TPO可能具有改善調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能的作用，部分患者在停用TPO后仍能長時(shí)間保持血小板數(shù)量的穩(wěn)定[14]。因TPO起效快，迅速提升血小板水平，可以降低血小板過低的風(fēng)險(xiǎn)[15]。觀察發(fā)現(xiàn)其療效高于單藥應(yīng)用，經(jīng)濟(jì)代價(jià)相對低，未發(fā)現(xiàn)難以耐受的副作用[16-20]。這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以起到優(yōu)勢互補(bǔ)的作用，臨床上部分患者治療效果較好[21-23]。

在本研究中，我們共收集25例患者，經(jīng)治療后血小板水平均有不同程度的上升，與既往的多數(shù)研究結(jié)果相似。我國學(xué)者楊敏、劉文君等證實(shí)[24]：ITP患者自然生成的Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能均明顯下降，在治療后病情緩解后上升。本例患者在治療后3月流式細(xì)胞檢測Treg細(xì)胞比例上升，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組研究中有11 例患者在停藥后3月仍處于安全水平，表明該方案可以使ITP患者的血小板水平長期處于較高水平。本研究中，出現(xiàn)不良反應(yīng)均為可控制、可糾正，患者無一例因不良反應(yīng)而終止治療。表明該方案安全、有效。

綜上所述，小劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合血小板生成素治療激素?zé)o效的中老年ITP患者安全、有效，可以長時(shí)間使患者的血小板水平保持在安全的水平，安全水平高。但是，由于觀察的病例數(shù)有限，時(shí)間短，該方案的長期療效尚需進(jìn)一步觀察。