65例肺曲霉病患者的危險因素和臨床特點研究

張美泉

福建省老年醫院 福建省立醫院北院呼吸內科(福建 福州 350003)

近年老齡化的社會現象較嚴重，隨著大量廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑及各種導管介入手術的廣泛應用，深部真菌病的發生率也逐漸上升。其中，呼吸系統的真菌感染仍排在所有深部真菌病的第一位，常見的致病性真菌菌仍是念珠菌，但是肺部曲霉菌的感染亦逐漸增多，對于上述免疫功能受損者，或存在嚴重基礎疾病的患者，曲霉可在肺或上呼吸道大量繁殖生長并全身播散致病。肺曲霉病(pulmonary aspergillosis)已是臨床上常見的一種肺部真菌感染性疾病，臨床上分3型：肺曲霉球、變態反應性曲霉病、侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)[1]。由于肺曲霉病臨床癥狀、影像學表現均缺乏特異性，病原學檢查陽性率低，故存在診斷困難、極易誤診、治療棘手、病死率高等特點。為了進一步了解醫院肺曲霉感染的情況，可以有效控制和預防其發生，提高治愈率。因此，本研究通過對福建省老年醫院2010年1月-2017年12月診斷為肺曲霉病患者的臨床資料進行回顧性分析，以期為醫師提供更多的臨床指導意義。

1 資料與方法

1.1對象 本研究納入福建省老年醫院(福建省立醫院北院)2010年1月-2017年12月診斷為肺曲霉病患者65例，其中確診24例，臨床診斷41例。設有肺曲霉菌病者為感染組，男性43例，女性22例，平均年齡(67.67±8.31)歲，并收集同期類似危險因素但無曲霉菌感染患者85例，男性59例，女性26例，平均年齡(64.3±11.5)歲作為對照組，感染組與對照組一般資料具有可比性(t=0.58，P=0.034)。

1.2診斷標準 根據2008年美國感染病學會曲霉病診治臨床實踐指南的分級診斷標準，將肺曲霉病分為確診、擬診和疑診3級。確診患者需要組織病理學依據或者正常無菌部位標本曲霉培養陽性，擬診需同時滿足宿主因素、臨床表現和微生物學證據，疑診需滿足宿主因素外，還需有臨床表現或微生物學證據中一項[2]。

1.3研究方法 采用回顧性分析的方法對福建省老年醫院2010年1月-2017年12月65例肺曲霉病患者的臨床資料進行回顧性分析，通過分析肺曲霉菌感染患者的宿主因素、基礎疾病等相關因素，最終得出曲霉菌感染獨立危險因素，同時分析感染患者CT表現、病原學檢查、病理形態及治療轉歸等情況。

2 結果

2.1一般資料 本研究納入65例肺曲霉病患者，其中確診24例(36.9%)，臨床診斷41例(63.1%)，男性43例，女性22例，平均年齡(67.67±8.31)歲，所有患者均伴有各種基礎疾病；同時，收集同期類似危險因素但無曲霉菌感染患者85例，男性59例，女性26例，平均年齡(64.3±11.5)歲作為對照，感染組與對照組一般資料具有可比性(t=0.58，P=0.034)。

2.2單因素分析 納入自變量較多，先對表1中各項自變量進行單因素分析，最后發現有7種因素差異有統計學意義，分別是抗生素應用時間、糖皮質激素應用、支氣管擴張并重度感染、有創機械通氣、慢性阻塞性肺病>C組、重癥肺炎、入住ICU天數>30d(詳見表1)。

表1 肺曲霉病危險因素的對照單因素分析

注：aP<0.05 vs 對照組

2.3多因素分析 通過單因素分析后得出7個具有顯著差異的自變量(P<0.05)，進行二項非條件logistic回歸分析后得出4種獨立危險因素，根據OR值大小，將其排序:抗菌素使用時間(OR=3.220)，重癥肺炎(OR=3.121)，慢性阻塞性肺病>C組(OR=3.062)，糖皮質激素應用 (OR=2.918)；四者的Wald值分別為7.160、5.161、4.653、3.902，提示四項危險因素在霉菌感染的重要性依次為抗菌素使用時間﹥重癥肺炎﹥慢性阻塞性肺病>C組﹥糖皮質激素應用(詳見表2)。

表2 肺曲霉病的危險因素logistic多因素回歸分析

注：Wald值為χ2值，OR值為比值比，95%CI可信區間，P回歸系數

2.4組織病理 本研究中感染組患者表現采用支氣管鏡肺活檢和經皮肺穿刺活檢進行組織涂片及病理染色檢查病理報告(詳見下圖)。

圖A 左肺上葉穿刺活檢，可見曲霉菌團，肺泡組織炎性滲出。圖B 惡性腫瘤患者，肺組織可見曲霉菌。圖C 左上肺上支前段刷片，可見少量炎癥細胞級支氣管纖毛柱狀上皮，曲霉菌落形成。圖D 支氣管腔內見大量曲霉菌團伴支氣管壁化膿性炎癥。圖E 肺泡組織炎性滲出壞死，另見曲霉菌。圖F 支氣管內見曲霉菌團。圖G 肺穿刺組織可見曲霉集落。圖H 肺組織纖維增生伴少量炭末沉積，見局部曲霉集落。圖I 肺間質纖維化及大量炎癥細胞浸潤，并見曲霉菌、壞死組織。

2.5影像學CT表現 感染組患者CT表現為多形性改變，同時存在多種影像學表現，包括多發病灶39例，空洞25例，斑片影24例，結節21例，暈征17例，支氣管充氣征13例，實變11例，團塊9例，新月征4例(詳見表3)。

表3 65例肺曲霉病CT表現

2.6實驗室檢查 65例患者真菌培養以煙曲霉為主要致病菌66.2%(43/65)，痰培養陽性率為32.3%(21/65)，肺泡灌洗液陽性率為63.2%(24/38)，GM試驗陽性率為30.9% (13/42)，支氣管鏡肺活檢陽性率為80.9%(17/21)，經皮肺穿刺活檢陽性率為71.4%(5/7)(詳見表4)。

表4 65例肺曲霉病診斷資料

2.7臨床轉歸 肺曲霉感染后多數患者病情加重，部分患者病情惡化，甚至死亡。本研究中感染組出現10死亡患者，依據藥敏試驗和經驗性，以伏立康唑作為初始治療，病情重者推薦靜脈制劑，補救治療采用兩性霉素B脂質體、卡泊芬凈或米卡芬凈，抗真菌治療后轉歸:60.0%(39/65)，自動出院24.62%(16/65)，病死率15.38% (10/65)。

3 討論

曲霉是一類廣泛存在的條件致病性真菌，已有研究報道對機體致病的曲霉主要包括煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉、構巢曲霉等，肺是曲霉菌最常累及致病的部位，肺曲霉病患者大部分以煙曲霉感染為主[3]。本文研究的肺曲霉病患者亦是以煙曲霉菌感染為主，部分病例未能鑒定出具體曲霉菌屬。肺曲霉病患者可分布在不同臨床科室，其對應的各種基礎疾病也不同，臨床特點缺乏特異性，實驗室檢查陽性率低，故極易被漏診。因此，還需要加強微生物室與臨床科室協作，不斷提高對曲霉菌種的鑒定水平。如高度考慮肺曲霉病感染，應盡早進行抗真菌治療，且治療的時間比藥物選擇更為重要。本文通過研究肺曲霉菌病患者的相關危險因素，并采用Logistic回歸分析得出4種霉菌感染的獨立危險因素，根據重要性排序分別是抗菌素使用時間、重癥肺炎、慢性阻塞性肺病>C組、糖皮質激素應用，積極預防上述危險因素可降低曲霉菌感染的風險，具體闡述如下：

首先，長期應用抗生素是曲霉菌感染的獨立危險因素，本研究發現感染組患者中使用廣譜抗菌素起點較高，用藥時間長。有文獻報道，在慢性阻塞性肺病曲霉菌培養陽性患者中，約22.1%進展為侵襲性肺曲霉病(IPA)，其與COPD患者長期聯合使用廣譜抗生素成正相關[8]。其次，曲霉菌病屬機會致病性感染，在免疫力低下的患者最易發生，尤其在重癥肺炎患者因免疫功能的紊亂，正常的呼吸道黏膜屏障受損，出現巨噬細胞、中性粒細胞功能的下降，各種免疫細胞對疾病反應能力的減弱，出現所謂的“免疫麻痹”現象[9]。重癥肺炎患者基礎狀況差，疾病程度的嚴重，由于呼吸道的微生態失衡，曲霉菌屬由定植狀態轉變為致病狀態，進一步播散至肺實質、肺間質，最終出現曲霉菌性肺炎。第三，很多研究報道發現在重度慢性阻塞性肺病、惡性腫瘤、2型糖尿病、慢性腎衰竭、肺結核等慢性疾病患者中肺曲霉病的發生率明顯增加[4-5]；Balloy V 等[10]人報道COPD急性加重期患者，呼吸道和肺泡內巨噬細胞和中性粒細胞對曲霉孢子和菌絲的清除作用下降，明顯增加肺曲霉菌感染的風險。最后，Valerior A等[6]人的研究提出非粒細胞缺乏的COPD患者如果長時間使用糖皮質激素，肺曲霉病明顯高于短期使用激素的患者，由于COPD患者氣道結構受損，曲霉菌極其容易定植于呼吸道，并且糖皮質激素會促進曲霉滋生，又減弱中性粒細胞、巨噬細胞及單核細胞對曲霉孢子和菌絲的吞噬清除作用，最終導致肺部曲霉菌感染。

結合患者基礎疾病、肺部CT表現、臨床表現，綜合分析各種危險因素，對懷疑肺部曲霉感染者，需及時并多次留取合格痰標本送檢，同時行支氣管鏡檢留取肺泡灌洗液、支氣管抽吸物及活檢，通過多種途徑獲取組織、細胞、病原學檢查，盡快診斷，以免漏診延誤病情。本研究中65例患者均存在不同慢性基礎疾病(占100%)，同時患者反復住院，長期使用廣譜多種抗菌藥物、糖皮質激素等治療，說明這些慢性基礎疾病、長期抗生素、糖皮質激素使用均為肺曲霉病發生的重要危險因素。

肺曲霉病的臨床癥狀、CT表現均無特異性，且臨床醫師對本病認識欠深入，曲霉菌病的早期診斷困難，極易誤診。本研究65例患者中確診24例，臨床診斷41例，不但診斷困難，治療也棘手，即使給予積極的抗真菌治療下，其病死率仍較高。所以，根據個體化情況制定一套高效低毒的治療方案，對于治療曲霉菌感染至關重要。

本文納入感染患者均伏立康唑為首先藥物，針對病情嚴重者均使用靜脈制劑，對治療無效者，改用兩性霉素B脂質體、卡泊芬凈或米卡芬凈為二線治療方案，一般不應用伊曲康唑做為補救治療方案。卡泊芬凈是全球第一個上市的品種，目前已被批準用于IPA的補救治療，并且卡泊芬凈被推薦為粒細胞減少伴持續高熱患者經驗性抗真菌治療一線用藥[7]。對于免疫缺陷患者，應當持續治療至病灶消失，沒有固定的療程，對于病情穩定的肺曲霉病患者，推薦延長伏立康唑口服療程，至少12周，注意監測不良反應，可有效的預防復發。本研究中肺曲霉病患者，接受抗真菌治療后部分患者病情好轉，但總體有效率仍較低，警示我們在肺曲霉病診治方面的水平需待提高。