細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療腹膜假黏液瘤的研究進展

李鑫寶，姬忠賀，林育林，李 雁

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腹膜腫瘤外科 北京市腫瘤深部熱療和全身熱療技術培訓基地 首都醫科大學腫瘤學系，北京 100038)

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP)是一種以黏液性腫瘤細胞產生的黏液在腹腔內集聚、再分布為特征的惡性腫瘤臨床綜合征，典型臨床表現為黏液性腹水、持續性腹脹、進行性腸梗阻、腹膜種植、腹腔臟器粘連、網膜及卵巢受累[1-3]。該病最先由Rokitansky于1842年報道[4]，整體發病率為(1～2)/100萬[1,5]，且有增高趨勢[6]，但仍屬于罕見病范疇。

PMP來源廣泛，大部分源于破裂的闌尾黏液性腫瘤，少部分源于卵巢、結腸、臍尿管等臟器的原發性黏液性腫瘤。國際上，腹膜表面腫瘤國際聯盟對PMP病理類型達成共識[3]，分為4類：無細胞性黏液；腹膜低級別黏液瘤或播散性腹膜黏液腺瘤病；腹膜高級別黏液癌或腹膜黏液腺癌病；腹膜高級別黏液癌伴印戒細胞或腹膜黏液腺癌伴印戒細胞。現就PMP的國內外治療現狀及研究進展予以綜述。

1 PMP進展過程

PMP主要源于闌尾黏液性腫瘤。腫瘤細胞持續產生黏液，腫瘤組織阻塞闌尾腔，腔內黏液持續積聚，壓力持續增高，導致闌尾壁穿孔或破裂；伴或不伴有腫瘤細胞的黏液突然釋放或緩慢漏出到腹盆腔內；此后，腹腔內游離或種植于腹膜上的腫瘤細胞持續增殖并產生黏液性腹腔積液，形成PMP。

腹腔內黏液沿液體流動路徑(主要為右側結腸旁溝)，到達重吸收的主要部位(右側膈肌、網膜腹膜)，經腹膜淋巴孔、腹膜下小淋巴管、胸導管進入血液循環；此過程中液體被重吸收，黏液性腫瘤細胞積聚在重吸收部位，被腹膜淋巴孔捕獲，形成大量腫瘤組織；這就是“再分布現象”。另外，重力作用促進了黏液性腫瘤細胞及黏液在盆腔內堆積[1,6],見圖1。

終末階段，大量腫瘤組織及黏液充滿整個腹盆腔，導致胃腸道蠕動受限、癌性粘連，出現腸梗阻癥狀，不能進食或排泄，營養消化，最終死于惡病質。

PMP作為惰性、慢性進展性疾病，中位生存時間為5.9～6.3年，長期生存最高可達20年。但隨著疾病的進展、治療后多次復發，需重復減瘤術緩解腸梗阻癥狀，無進展生存期較短，中位無進展生存期為2.5年，5年、10年生存率分別僅為53%～75%、10%～32%[1,7]。

2 PMP治療現狀

2.1國內治療現狀 目前國內對PMP認識不足，具體表現在以下幾點。①臨床誤診現象常見：PMP的黏液性腹腔積液常被誤診為肝硬化腹水、卵巢腫瘤、結核性腹膜炎、腹腔轉移癌等[8-10]；②治療時機延誤：很多患者闌尾切除術后病理診斷為闌尾黏液性腫瘤，尤其是T4期腫瘤、T3期黏液腺癌或闌尾源性PMP，存在腹膜種植轉移高危因素、已形成PMP，未采取專業化細胞減滅術(cytoreductive surgery,CRS)+腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)積極干預，錯過最佳治療時機；③臨床漏診：卵巢黏液性腫瘤未按照臨床常規和指南切除闌尾，可能漏診闌尾源性PMP。

國內對PMP研究較匱乏。近10年(2009—2018年)國內發表的主要臨床研究11篇[9,11-20]，主要特點：①多數研究樣本量較小，7～92例；②均為單中心研究；③4篇[11-13,19](36.4%)為非隨機對照研究，7篇[9,14-18,20](63.6%)為觀察性研究；④隨訪時間較短，無長期生存分析；⑤僅3篇[14-15,17](27.3%)進行生存預后分析，篩選獨立預后因素，指導臨床治療。綜上所述，目前國內缺乏大樣本量、多中心、隨機對照等系統性研究。

國內對PMP治療不規范，在外科治療方面主要采取減瘤術，切除大部分腫瘤，以緩解腹脹、呼吸困難、營養障礙等癥狀，甚至只采取活檢術，明確病理診斷；輔助治療方面，主要采取全身化療、腹腔化療等。隨著CRS+HIPEC為主的整合治療技術體系建立，CRS+HIPEC中國專家共識的制訂[21]、臨床推廣，逐漸被國內各腫瘤診療中心接受，但規范性較差：①未完全CRS，不能有效阻斷腫瘤進展；②HIPEC灌注時機、化療藥物、劑量選擇、溫度控制、灌注時間、灌注方式、灌注次數等尚未程序化，未認識到HIPEC是綜合診療技術的有機部分，而非象征性補充。

郗頌文[19]報道，減瘤術組、減瘤術+HIPEC組5年生存率分別為23.81%、85.71%(P<0.05)，認為HIPEC可顯著延長患者生存期。周海濤等[11]報道，CRS組、減瘤術組5年生存率分別為70.0%、21.7%(P=0.015)，CRS可提高患者生存率。此為目前國內PMP治療效果最佳的研究報道。

A.闌尾腫瘤，腫瘤局限于闌尾腔內；B.闌尾腔阻塞、黏液積聚，圓框內插圖為闌尾囊腫實景圖；C.闌尾壁穿孔或破裂，圓框內插圖顯示闌尾穿孔，黏液釋放；D.再分布現象，黏液沿兩側結腸旁溝再分布播散至整個腹盆腔

圖1闌尾黏液性腫瘤形成PMP過程示意圖

2.2國際治療現狀 早期有文獻報道PMP采取保守治療[22]、黏液溶解藥物[23]、光療[24]、系統化療、放療等措施[25]，臨床療效均較差。

Spratt等[26]首次采用CRS+HIPEC治療PMP患者1例，術后未出現嚴重不良事件，術后8個月無進展生存，提示區域性綜合治療策略有效且安全性較好，為PMP治療提供了新思路。Sugarbaker[27]對接受CRS+HIPEC的PMP患者進行回顧性分析，認為CRS+HIPEC是PMP的最佳治療方案。2008年，國際上各主要腹膜癌診療中心[28]就CRS+HIPEC治療PMP達成專家共識。2012年，Chua等[29]詳細分析國際上多中心2 298例PMP患者治療數據，顯示規范性CRS+HIPEC可使總生存期達到196個月(16.3年)，無進展生存期達到98個月(8.2年)，10年、15年生存率分別為63%、59%。由于這些突出的臨床療效，2014年腹膜表面腫瘤國際聯盟在荷蘭召開第九屆國際腹膜癌大會，正式推薦CRS+HIPEC作為PMP的標準治療[30]。

近10年(2009—2018年)，各國腹膜癌診療中心已廣泛采用規范性CRS+HIPEC治療PMP，并逐步開展臨床研究[2,29,31-45]，多為單中心或多中心大樣本量病例分析，仍缺乏隨機對照研究。

2.3國內外治療對比 對比國內國際研究可發現我國CRS+HIPEC治療PMP的水平與國際最佳水平仍存在不小差距，見圖2，突出表現在以下幾點。①臨床病期較晚：大多數PMP的腹膜癌指數(peritoneal cancer index,PCI)[46]在30分以上，而國際上中位PCI為19～24分[2,31-32,40-41]，PCI>30者約13%[29]；②細胞減滅程度(completeness of cytore-duction,CC)[27]0～1切除率較低：大多數行減瘤術，而國際上CC0～1可達66%～95%[2,29,31,35,39-41]；③HIPEC技術方案不統一：HIPEC灌注時機、化療藥物、溫度控制、灌注時間、灌注方式、灌注次數等尚未程序化。

鑒于這些問題還需做出以下努力。①PMP自然病程早期診斷、接受治療：大量研究表明[29,32,41-44]，PCI是PMP患者總生存期、無進展生存期以及嚴重不良事件的獨立預后因素，故應提高對PMP的認識，尤其是腫瘤科醫師，能夠在PMP自然病程早期鑒別診斷，并采取規范性CRS+HIPEC，患者不僅延長生存期，而且減少圍術期嚴重不良事件發生的可能性；②規范CRS：研究表明CC是PMP患者總生存期、無進展生存期的另一個獨立因素[29,31,37, 41-44]，故應規范CRS，盡可能達到完全CRS,即CC0～1；③規范HIPEC[47-48]，即選擇PMP敏感性藥物、腹腔高濃度而全身不良反應小(絲裂霉素C、紫杉醇、順鉑等)、腹腔內溫度43 ℃、持續60 min、CRS后立即行術中HIPEC、循環灌注以均勻分布藥物等，并程序化，保證熱療與化療，以及與完全CRS的協同作用最大化。

CRS:細胞減滅術；HIPEC:腹腔熱灌注化療；OS:總生存期；CDDP:順鉑；MMC:絲裂霉素C；5-FU:5-氟尿嘧啶；TXT:多西他賽；PCI:腹膜癌指數；CC:細胞減滅程度；MTD:最大程度減瘤術；DPAM:播散性腹膜黏液腺瘤病；PMCA:腹膜黏液腺癌病

圖22009—2018年國內外關于PMP主要臨床研究結果

3 標準治療

從病理學上講，腹膜黏液腺癌病、腹膜黏液腺癌

伴印戒細胞應立即行規范性CRS+HIPEC；而低級別PMP(無細胞性黏液、播散性腹膜黏液腺瘤病)應如何治療仍存在爭議。大量研究發現[44,49-52]，無細胞性黏液PMP患者4年腹膜復發率為1.8%；闌尾漿膜面腫瘤細胞侵犯的PMP者4年腹膜復發率高達26.5%；這些情況下需行搶救性CRS+HIPEC，以避免腫瘤細胞腹膜播散加重。根據大樣本病理資料系統分析，國際上已達成共識，低級別PMP(無細胞性黏液、播散性腹膜黏液腺瘤病)、高級別PMP(腹膜黏液腺癌病、腹膜黏液腺癌伴印戒細胞)均需行規范性CRS+HIPEC治療。

3.1理論基礎 CRS+HIPEC體現了以手術為主的綜合治療優勢，整合了手術切除、區域化療、熱療、大容量液體灌洗的協同作用，通過手術徹底清除肉眼可見的腫瘤組織，HIPEC的熱化療協同作用清除殘余微轉移灶[53]和游離癌細胞[21,47-48,54-55]。

按照腫瘤治療學的原則，CRS+HIPEC的主要理論依據包括以下幾點。①手術切除：CRS通過腹膜切除聯合腹盆腔臟器，切除肉眼可見的腫瘤組織，最大限度地降低腫瘤負荷。②HIPEC藥代動力學優勢：腹膜間皮細胞層、基膜、細胞外基質網格結構、血管內皮等形成“腹膜-血漿屏障”，腹腔灌注化療藥物濃度可達到同一時間血漿藥物濃度的20～1 000倍，增強了藥物對腹膜癌細胞的直接殺傷作用，又減輕了全身不良反應。③HIPEC熱療效應：在組織水平使癌組織內微血管阻塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；在細胞水平，破壞細胞自穩機制，激活溶酶體、破壞胞質和胞核，干擾能量代謝；在分子水平使癌細胞膜蛋白變性，干擾蛋白質、DNA合成。④協同作用：熱療與化療協同抗腫瘤在43 ℃時明顯增強；化療藥物的滲透深度可達5 mm，而且熱療可提高腫瘤細胞對某些抗癌藥物的反應率。⑤液體沖洗：大劑量液體持續循環灌注，對腹腔內游離癌細胞和微轉移灶起到機械沖刷作用，并將熱量與藥物均勻分布于整個腹盆腔。

3.2臨床療效 近10年(2009—2018年)國際主要臨床研究中[2,29,31-45]，行規范性CRS+HIPEC，中位總生存期可達100～196個月，中位無進展生存期可達40～110個月，5年生存率可達73%～94%，10年生存率可達36%～85%，3、5、10年無進展生存率分別為51%～87%、38%～80%、61%～70%。其中，Chua等[29]進行的國際多中心大樣本研究，中位總生存期為196個月，中位無進展生存期為98個月，5年、10年生存率分別為74%、63%，是目前國際上最理想、最有代表性的臨床療效。首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腹膜腫瘤外科前期研究[56]，182例接受CRS+HIPEC治療PMP患者，中位總生存期65個月，5年生存率為50%。可見，CRS+HIPEC可以顯著延長PMP患者總生存期、無進展生存期，既能延長PMP患者生存期、改善患者癥狀及生活質量，又能減少患者反復手術次數、經濟壓力。

3.3安全性 為達到完全CRS，常需行多部位、多臟器、多區域腹膜聯合切除，多處淋巴結清掃，術后腹盆腔臟器復雜重建[57]；手術時間較長，平均約10 h；HIPEC可在一定程度上抑制胃腸道吻合口的愈合[58]；上述因素增加了CRS+HIPEC不良事件發生率及死亡率[59]。綜合近10年國際主要臨床研究，嚴重不良事件發生率為7%～53%，再手術率4%～18%，圍術期死亡率0%～4%，主要嚴重不良事件為敗血癥、肺部感染、胸腔積液、氣胸、胃腸瘺、胰瘺、膽瘺、腸梗阻、腹腔膿腫、腹腔出血、泌尿系瘺、切口感染、骨髓抑制、靜脈血栓栓塞癥、心肌梗死等[2,29,31-45]。隨著學習曲線發展，手術技術、圍術期管理水平提高，圍術期嚴重不良事件發生率、死亡率將進一步降低，而且應認識到未接受該綜合治療的PMP患者預后更差。

3.4學習曲線 CRS操作難度大、技術要求水平高；HIPEC要求精準控制溫度(≤0.5 ℃)、流量(≤±5%)及灌注時間；手術時間長，血流動力學管理及麻醉管理要求高；圍術期多臟器功能維護難度大；這些導致CRS+HIPEC治療PMP的學習曲線較長。

Kusamura等[60]研究發現，腫瘤中心完成中位100(78～284)例、腫瘤外科醫師完成中位96(86～284)例CRS+HIPEC才能達到技術穩定。同樣，Andreasson等[61]研究提示，需完成220±10例CRS+HIPEC才能實現技術穩定，患者CC0～1率顯著提高(P=0.000 2)，術中出血量顯著降低(P<0.000 1)，術后再手術率降低(P=0.020)，總生存期顯著改善(P=0.020)。提示PMP患者在有經驗的腹膜癌診療中心接受CRS+HIPEC治療生存明顯獲益，圍術期嚴重不良事件發生可能性較小；腹膜癌專科醫師應在專業腹膜癌診療中心進行嚴格的技術訓練，達到技術穩定，使PMP患者生存獲益。

4 小 結

隨著國際腫瘤學界逐漸開展CRS+HIPEC治療PMP的臨床研究，已積累了一些循證醫學證據，表明CRS+HIPEC可延長PMP患者的總生存期、無進展生存期，最佳總生存期達196個月(約19年)，最佳無進展生存期達98個月(約8年)，10年、15年生存率分別達到63%、59%[29]，臨床療效顯著，推薦規范性CRS+HIPEC作為PMP的標準治療。綜合目前臨床研究，仍需隨機對照研究、Meta分析等高級別循證醫學證據證實，并進一步完善該綜合診療技術。

規范性CRS+HIPEC綜合診療技術作為PMP的有效治療措施，國內只有少數腫瘤中心開展，且規范性較差，因此亟需臨床推廣，并在腫瘤學界形成治療指南，以改善目前國內PMP治療現狀。首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院腹膜腫瘤外科長期致力于以CRS+HIPEC為主的腹膜癌綜合診療技術，進行了大量的基礎[62]、轉化[63]、臨床研究[64]，有近千例的治療經驗，并形成了術后高肌紅蛋白血癥[65]、胃腸道瘺[66]、靜脈血栓栓塞癥[67]等嚴重不良事件預防與治療技術體系；牽頭制訂了我國首個治療腹膜表面腫瘤的專家共識[21]，并被評為北京市目前唯一的腫瘤深部熱療培訓基地和國際合作中心，將在CRS+HIPEC治療PMP方面開展更多全方位技術培訓，以整體提高我國治療PMP的療效。