Adropin蛋白在新診斷2型糖尿病患者血清中的水平變化及其與胰島素抵抗的相關性研究

張麗麗 潘佳秋 孫雅南 王俊瑤 劉禹彤 胡嘉慶子

佳木斯大學附屬第一醫院內分泌科，黑龍江省佳木斯市 154007

目前糖尿病(DM)的發病率已逐年升高，2型糖尿病(T2DM)是其中主要的一個類型，而T2DM的特點是由于胰島素分泌的減少而引起的慢性高血糖，這是由于胰島素抵抗(IR)引起的β細胞功能障礙和腸內胰島素抵抗受損[1]。Adropin是在對肥胖胰島素抵抗小鼠進行的一項研究中，發現的一種參與代謝穩態的肽類激素，由在肝臟和大腦中表達的能量穩態相關基因(Enho)編碼的[2]，在中樞神經系統中也觀察相關基因的高表達[3]，主要功能包括通過調節葡萄糖介導的胰島素釋放來對碳水化合物、脂質和蛋白質的代謝進行調節。相關綜述指出[4]Adropin與心血管疾病、代謝性疾病、血管內皮功能都有著一定的關系。本研究主要是對新診斷2型糖尿病患者及健康體檢者血清中Adropin水平的測定，研究Adropin與胰島素抵抗的關系，為Adropin與2型糖尿病的關系提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收取2017年12月—2018年4月于佳木斯大學附屬第一醫院門診及住院新診斷為2型糖尿病的患者60例，分為肥胖組(BMI≥25)與非肥胖組(BMI<25)，各30例。肥胖組男14例，女16例，平均年齡(46.47±10.43)歲；非肥胖組男16例，女14例，平均年齡(47.30±8.78)歲；另選取同一時間段健康體檢者30例為正常對照組，男14例，女16例，平均年齡(44.23±7.84)歲。肥胖的分組標準：1999年亞洲地區肥胖診斷標準，2010年中華醫學會糖尿病分會建議代謝綜合征中肥胖的標準均為BMI≥25。2型糖尿病納入標準：符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且為新診斷的2型糖尿病，且空腹血糖≥7mmol/L,未應用過任何藥物及胰島素治療，未經過飲食、運動等非藥物治療。排除標準：T1DM、繼發性糖尿病、GDM、感染、惡性腫瘤、嚴重肝功能不全或終末期腎功能衰竭患者、冠心病及心衰患者。

1.2 研究方法 收集臨床資料：各組入選患者性別、年齡、WC、HC、身高、體重，并用BMI=體重/身高2及WHR=WC/HC計算BMI及WHR。生化指標及相關指標的收取及測定：所有入選者都在禁食水8h以上，次日上午靜脈采血多份，應用我院全自動生化儀酶法檢測FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C，應用高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白，應用電化學免疫法檢測FIns。Adropin的測定：應用ELISA方法測定Adropin水平，試劑來自上海信帆生物科技有限公司，嚴格按照說明書步驟進行。胰島素抵抗的評定：HOMA-IR=FIns×FPG/22.5，胰島β細胞功能評定：HOMA-β=FIns×20/(FPG-3.5)。

2 結果

2.1 各組臨床資料及各指標比較 三組間性別、年齡、身高比較，差異無統計學意義(P>0.05)。T2DM組中，肥胖組與非肥胖組比較，FPG、HbA1c、LDL、TC的差異無統計學意義(P>0.05),體重、BMI、WC、HC、WHR、TG、HOMA-IR、Fins升高(P<0.05)。T2DM組中FPG、FIns、TC、LDL-C、WC、HOMA-IR均高于對照組，Adropin在三組間的濃度水平是依次升高(P<0.05),T2DM非肥胖組較正常對照組，體重、BMI、HC、HDL的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組臨床資料和生化指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與T2DM非肥胖組比較，▲P<0.05；※為χ2值。

2.2 pearson與spearman相關分析結果 血清Adropin水平與FPG、WC、HC、HbA1c、體重、BMI、TG、TC、HOMA-IR呈負相關，與HOMA-β、HDL呈正相關。見表2。

2.3 多元線性回歸分析 以Adropin為因變量，FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、LDL、WC、HC等為自變量，進行多元逐步回歸分析，得出HOMA-IR、TC、HC是Adropin的獨立影響因素。

表2 Adropin與各指標相關性分析

見表3。

表3 Adropin與其他指標的多元逐步回歸分析

3 討論

胰島素抵抗導致肌肉、肝臟和脂肪組織葡萄糖攝取受損，肝臟和肌肉糖原合成減少，肝臟葡萄糖生成增加，脂肪分解和脂肪酸(FAs)和甘油釋放增加，使糖脂代謝紊亂，所以說IR在T2DM和相關心血管疾病的發病機制中起重要作用[5]。改善IR是T2DM和代謝綜合征患者的一個重要治療目標。在本研究中，T2DM組的Adropin水平低于正常對照組，T2DM中肥胖組比非肥胖組水平低，這個結果與之前在人類受試者中的研究[6]的結果是一致的，而且相關分析顯示，Adropin與BMI、WC、HC有相關性，呈負相關，Butler等人的研究中[7]也表示超重和肥胖的人體內的Adropin水平會降低，進一步說明低Adropin可能與肥胖有關系。Kumar等[2]在研究動物能量代謝實驗中發現，肥胖小鼠中的 Adropin表達是下降的，而通過一定方式，增加小鼠體內的Adropin水平，肥胖小鼠的胰島素抵抗降低，胰島素敏感性升高。在某動物實驗中[9]，也說明了這一點，Adropin治療改善了葡萄糖耐受性、胰島素作用和對葡萄糖利用的代謝靈活性。 在另一個動物實驗中[8]，Adropin敲除小鼠表現出增加的脂肪、TG水平、胰島素抵抗、肝脂肪變性，以及飲食引起的肥胖中糖耐量受損的傾向,也證實了Adropin缺乏對葡萄糖穩態有負面影響。本研究還顯示Adropin與HOMA-IR、TC、TG呈負相關，與HOMA-β呈正相關，HOMA-IR、HC、TC是其獨立影響因素，所以推測Adropin水平可能與胰島素抵抗和糖脂代謝有密切的關系，低水平的Adropin促進胰島素抵抗的發展。通過促進葡萄糖的氧化和增加葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的表達，可以推進胰島素誘導 PI3K / PKB 的磷酸化，使胰島素對肌肉葡萄糖吸收的潛在增加，改善機體對胰島素的敏感性，而Adropin就可以激活丙酮酸脫氫酶并抑制丙酮酸脫氫酶激酶4的活性，提高葡萄糖利用及GLUT4的表達，從而發揮作用，這可能是Adropin提高胰島素敏感性和改善胰島素抵抗的機制[9]。

綜上所述，T2DM患者血清中Adropin水平是降低的，低水平Adropin與T2DM的發生及胰島素抵抗有著密切的聯系，由于本研究樣本數量少，無法具體闡明Adropin與T2DM及IR 之間的因果關系及發生機制，尚需更多的實驗及研究。