糖皮質激素聯合醋酸亮丙瑞林微球對子宮內膜異位癥腹腔鏡手術患者的療效及預后分析*

鄒珺，邢偉萍，王亞梅，莫平

[青島大學附屬青島市海慈醫院（青島市中醫醫院） 1.婦科，2.客戶服務部，山東 青島 266033]

子宮內膜異位癥（Endometriosis,EMS）是育齡期婦女多發的一種慢性炎癥性疾病，育齡期女性發病率為10%～15%[1]，50%～70%患有慢性盆腔疼痛或痛經的女性罹患EMS[2]，主要癥狀是盆腔疼痛和/或不孕，嚴重影響女性身心健康[3]。腹腔鏡手術是治療EMS的重要方法，可直接清除病灶，改善患者子宮內膜容受性，解除輸卵管阻塞，解除輸卵管粘連等病變，促進妊娠，但無法徹底清除浸潤程度嚴重的病變組織，因此術后需藥物輔助治療鞏固療效，促進患者子宮內膜修復，預防復發[4]。醋酸亮丙瑞林微球是腹腔鏡手術EMS患者常用的術后藥物，為促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone agonists,GnRH-a）類藥物，能促進內膜萎縮，預防病灶擴散、復發，提高EMS患者治療效果及妊娠率，但仍有部分患者預后不理想[5-6]。炎癥浸潤是腹腔鏡手術EMS患者術后復發的重要原因[7-8]，糖皮質激素屬于強效抗炎制劑，術后使用糖皮質激素可抑制EMS患者病灶炎癥浸潤，提高手術療效。但目前關于糖皮質激素聯合醋酸亮丙瑞林微球對EMS腹腔鏡手術患者的療效及預后報道有限，本研究針對上述問題開展研究，以便為臨床治療EMS提供更多循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2022年3月青島大學附屬青島市海慈醫院收治的228例EMS患者，以隨機數表法分為對照組和研究組，每組114例。兩組年齡、體質量指數（body mass index,BMI）、囊腫直徑、病程、美國生殖醫學學會分期比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經醫院倫理委員會審批，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較 （n =114）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合《子宮內膜異位癥的診治指南》中的診斷標準[9]；②符合腹腔鏡手術指征且首次行腹腔鏡手術；③已婚，有生育需求且丈夫生育功能正常；④認知及醫患溝通正常、具有自主行為能力。

1.2.2 排除標準 ①過敏體質；②其他惡性腫瘤；③重要臟器功能不全；④生殖器官器質性病變、盆腔感染、子宮腺肌病；⑤內分泌功能異常；⑥子宮先天畸形；⑦免疫性不孕或其他原因不孕。

1.3 方法

兩組均行腹腔鏡手術治療。對照組術后月經來潮后第1天腹部皮下注射醋酸亮丙瑞林微球（國藥準字H20093852，上海麗珠制藥有限公司，規格：3.75 mg/支）3.75 mg，每4周治療1次。

研究組在對照組基礎上口服甲潑尼龍片（國藥準字H20020224，天津金耀藥業有限公司，規格：4 mg/片），4 mg/次，1次/d。兩組治療3個月評價療效。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 參照《婦產科學》[10]評價治療3個月的效果，顯效：B超檢查顯示異位囊腫體積減小≥ 80%，腹痛等臨床癥狀基本消失；有效：異位囊腫體積減小≥ 30%～< 80%，腹痛等臨床癥狀明顯改善；無效：異位囊腫體積減小< 30%，腹痛等臨床癥狀改善不明顯。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.2 子宮內膜動脈血流動力學 術前、術后3個月采用彩色多普勒超聲儀（美國GE，型號：Voluson E10）檢測患者子宮動脈收縮期峰值流速（peak systolic velocity,PSV）、搏動指數（pulsatility index,PI）、阻力指數（resistance index,RI）。

1.4.3 性激素變化 術前、術后3個月（月經來潮前1周）取患者空腹靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min，半徑7 cm，收集血清。采用電化學發光免疫法測定雌二醇（estradiol,E2）、黃體生成素（luteinizing hormone,LH）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH）水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4.4 炎癥因子 術前、術后3個月采集空腹靜脈血，按1.4.3操作離心分離收集血清。采用酶聯免疫吸附試驗測定白細胞介素-4（Interleukin-4,IL-4）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細胞介素-17（Interleukin-17,IL-17）水平。

1.4.5 安全性 統計治療期間惡心嘔吐、皮疹、發熱、會陰不適、注射局部疼痛等不良反應發生情況。

1.4.6 預后 術后以門診復查、電話隨訪方式隨訪12個月，統計隨訪期間患者復發（B超提示盆腔內伴囊腫或再次出現周期性、漸進性腹痛等臨床癥狀則為復發）、妊娠成功情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.302，P=0.038），研究組總有效率高于對照組。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n =114，例（%）]

2.2 兩組治療前后子宮內膜動脈血流動力學指標的變化

兩組治療前后PSV、PI、RI的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組治療前后PSV、PI、RI的差值高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后子宮內膜動脈血流動力學指標的差值比較 （n =114，±s）

表3 兩組治療前后子宮內膜動脈血流動力學指標的差值比較 （n =114，±s）

組別對照組研究組t 值P 值PSV差值/（cm/s）3.41±0.39 4.07±0.42 12.295 0.000 PI差值0.36±0.04 0.41±0.06 7.403 0.000 RI差值0.18±0.02 0.22±0.03 11.845 0.000

2.3 兩組治療前后性激素的變化

兩組治療前后E2、LH、FSH差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P<0.05），研究組治療前后E2、LH、FSH差值高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后性激素的差值比較 （n =114，±s）

表4 兩組治療前后性激素的差值比較 （n =114，±s）

組別對照組研究組t 值P 值E2差值/（pmol/L）21.47±3.85 24.06±4.31 4.785 0.000 LH差值/（u/L）3.02±0.59 3.96±0.53 12.655 0.000 FSH差值/（u/L）5.29±0.96 6.13±1.12 6.080 0.000

2.4 兩組治療前后炎癥細胞因子的變化

兩組治療前后IL-4、TNF-α、IL-17的差值比較，經t檢驗，差異均有統計學意義（P<0.05），研究組治療前后IL-4、TNF-α、IL-17的差值高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后炎癥細胞因子的差值比較（n =114，ng/L，±s）

表5 兩組治療前后炎癥細胞因子的差值比較（n =114，ng/L，±s）

組別對照組研究組t 值P 值IL-4差值20.03±3.74 23.98±3.56 8.168 0.000 TNF-α差值10.87±1.63 12.46±1.85 6.885 0.000 IL-17差值18.36±2.75 20.87±3.14 6.421 0.000

2.5 兩組藥物安全性比較

兩組總不良反應發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.886，P=0.347）。見表6。

表6 兩組藥物安全性比較 [n =114，例（%）]

2.6 兩組預后比較

截至隨訪結束，研究組失訪5例，對照組失訪7例。兩組復發率、妊娠成功率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組復發率低于對照組，妊娠成功率高于對照組。見表7。

表7 兩組預后比較 例（%）

3 討論

EMS是在子宮外的器官，如卵巢、輸卵管和腸道上存在生長子宮內膜樣組織，患者主要癥狀是痛經、不孕，疼痛在月經期間可達高峰，嚴重損害患者身體健康、性功能及生活質量[11]。流行病學調查顯示EMS患病率呈逐漸上升趨勢，該病具有易復發、病情遷延難愈的特點[12]。藥物治療已成為腹腔鏡保守手術治療EMS患者的首選方案，GnRH-a是治療EMS的常用藥物之一，其對GnRH受體的親和力比天然GnRH高，可競爭阻斷GnRH受體，阻斷GnRH結合受體，降低雌激素水平，避免卵泡發育，抑制性激素分泌，誘導EMS病灶萎縮[13]。醋酸亮丙瑞林微球作為GnRH-a類藥物之一，半衰期較長，藥效持久，可調節機體雌激素水平，促進子宮內膜吸收，然而該藥物不良反應較多，且單藥使用療效有限[14]。因此尋求一種安全有效的治療方案用于輔助醋酸亮丙瑞林微球治療腹腔鏡手術EMS患者具有重要意義。

本研究結果顯示，研究組總有效率高于對照組。醋酸亮丙瑞林微球可通過抑制垂體-卵巢功能，降低促性腺激素表達，長期使用可消耗EMS腹腔鏡手術患者下丘腦-垂體傳遞突觸前物質，阻斷卵巢性激素分泌，促進異位內膜退行性萎縮、吸收；甲潑尼龍作為常用的糖皮質激素之一，其抗炎功能極強，不僅可通過激活免疫細胞發揮抗炎作用，還可抑制單核細胞增殖，降低炎癥因子合成、釋放，進而減輕EMS腹腔鏡手術患者體內炎癥反應，降低EMS腹腔鏡手術患者術后盆腔粘連風險；因此，糖皮質激素聯合醋酸亮丙瑞林微球用于EMS腹腔鏡手術患者的臨床療效更佳。GENOVESE等[15]研究顯示，糖皮質激素地塞米松可減少EMS引起的炎癥、過度增殖和凋亡抵抗，降低EMS患者體內促炎性介質水平，減小病灶面積和直徑。

EMS患者子宮內膜受損，子宮結合帶超微結構改變，子宮內膜細胞損傷，影響子宮內膜蠕動，使子宮內膜血流阻力增加，PI、RI升高，影響內膜基底層功能，導致內膜纖維化，影響創傷修復效果。FSH主要分泌于垂體前葉的嗜酸性細胞，有助于卵泡發育成熟；EMS可破壞卵巢儲備功能，刺激E2的分泌，同時負反饋調節下丘腦-垂體-卵巢軸，對FSH與LH的抑制功能降低；臨床上常采用FSH、LH、E2水平評價EMS性激素轉歸情況。本研究結果顯示，研究組治療前后的PSV、PI、RI及E2、LH、FSH的差值均高于對照組。筆者推測可能與以下原因有關：醋酸亮丙瑞林微球作為GnRH-a類藥物，可抑制卵巢激素合成，改善血管生成速度及子宮內膜動脈血流動力學；糖皮質激素可通過抗炎作用，抑制新生血管生成，防止組織粘連及異位病灶生長；糖皮質激素聯合醋酸亮丙瑞林微球可能發揮協同增效作用，在改善EMS腹腔鏡手術患者子宮內膜動脈血流動力學及性激素方面效果更佳。毛薇等[16]研究顯示，EMS患者腹腔鏡術后應用糖皮質激素聯合諾雷德治療能夠提高臨床療效，改善雌激素水平，提高妊娠率，降低復發率。

EMS患者腹腔鏡手術治療后不可避免出現炎癥反應，炎癥浸潤可造成組織水腫，增加盆腔粘連風險。本研究結果顯示研究組治療前后IL-4、TNFα、IL-17的差值均高于對照組。醋酸亮丙瑞林微球可促進T淋巴細胞增殖，提高機體對異位內膜細胞的清除能力，抑制炎癥介質合成；糖皮質激素可抑制單核細胞增殖，抑制炎癥因子合成，減輕炎癥反應。研究組復發率低于對照組，妊娠成功率高于對照組，筆者推測可能與研究組療效更佳，子宮內膜動脈血流動力學、性激素水平、炎癥因子表達改善更明顯有關。梁棟等[17]研究顯示，糖皮質激素聯合GnRH-α可有效緩解EMS伴復發性自然流產患者術后疼痛，降低復發風險。

綜上所述，糖皮質激素聯合醋酸亮丙瑞林微球用于EMS腹腔鏡手術患者可增強療效，改善子宮內膜動脈血流動力學及性激素水平，抑制炎癥因子表達，提高術后妊娠率，降低復發風險，且安全性良好。后續仍需更多基礎與臨床研究進一步探討其具體作用機制。