補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病并肺動(dòng)脈高壓臨床研究*

林 毅 ，宋浩明

（1.上海市普陀區(qū)石泉街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200061； 2.上海市同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200333）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是由于有毒氣體或顆粒引起的肺泡或氣道異常，臨床特征為持續(xù)性氣流受限和呼吸道癥狀，臨床表現(xiàn)為喘息、胸悶、氣短、咳嗽等[1]。肺動(dòng)脈高壓（PH）是COPD常見并發(fā)癥，常因肺血管阻力升高和肺動(dòng)脈壓力增大所致，最終會(huì)引發(fā)右心衰竭[2]。COPD并PH多發(fā)于老年人群，大多采用藥物治療[3]。他汀類藥物具有調(diào)節(jié)血脂、抗炎、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等多種作用，還能有效延緩COPD患者肺功能惡化，提高生活質(zhì)量，降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[4－5]。目前，西醫(yī)治療PH及血液黏度增高等的療效不佳。中醫(yī)認(rèn)為，COPD并PH主要是由于肺脾腎三臟氣虛所致，治療應(yīng)以補(bǔ)肺納腎、健脾益氣、活血通絡(luò)為宜[6]。補(bǔ)肺活血膠囊是由黃芪、赤芍、補(bǔ)骨脂3味中藥制備而成的中成藥，具有補(bǔ)肺、益腎、活血作用[7]。本研究中探討了補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合辛伐他汀治療COPD并PH的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)慢阻肺學(xué)組制訂的COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；符合PH篩查診治專家共識(shí)制訂的PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非COPD引起的PH；伴有心血管疾病；伴有肝腎等疾病；精神障礙。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年1月至2017年12月收治的COPD并PH患者93例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(46例)和治療組(47例)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括吸氧、利尿、強(qiáng)心、祛痰、抗凝、糖皮質(zhì)激素、血管支氣管擴(kuò)張、無創(chuàng)機(jī)械通氣等。對(duì)照組患者給予辛伐他汀片（西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123419，規(guī)格為每片20 mg）口服，每次20 mg，每日1次；治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予補(bǔ)肺活血膠囊（廣東雷允上藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20030063，規(guī)格為每粒 0.35 g）口服，每次1.4 g，每日3次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，以 2 000 r／min 的轉(zhuǎn)速，13.5 cm 的離心半徑，離心15 min分離血清，于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆谩z測(cè)并比較治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括肺活量（FVC）、第 1秒用力呼氣容積（FEV1）、肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）及血清腦鈉肽（BNP）水平。FVC及FEV1的檢測(cè)采用耶格Master Screen diff肺功能儀，PASP的檢測(cè)采用飛凡M2540A型多普勒超聲儀，血清BNP水平的檢測(cè)采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。檢測(cè)并比較治療前后凝血指標(biāo)，包括凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）及纖維蛋白原（FIB）水平，均采用PRECELLC2000－A型血凝儀檢測(cè)。采用雷度ABL90x型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)并比較治療前后的血?dú)庵笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。采用751分光光度儀檢測(cè)并比較治療前后血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）水平。

臨床療效[8]：顯效為PASP≥15%，PaO2無變化；有效為PASP減少5% ～15%，PaO2無明顯變化；無效為PASP減小不足5%或上升，PaO2下降。總有效＝顯效＋有效。記錄并比較治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，數(shù)據(jù)正態(tài)分布，方差齊性，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

長(zhǎng)期的COPD及支氣管周圍炎性反應(yīng)會(huì)引起肺血管炎、管腔狹窄、管壁增厚、管壁纖維化甚至管腔閉塞，增大肺血管的阻力，最終導(dǎo)致PH[10]。目前，臨床治療COPD并PH主要采用吸氧、利尿、祛痰、強(qiáng)心、抗凝、血管支氣管擴(kuò)張、無創(chuàng)機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素等措施，但大多COPD并PH患者伴有不同程度的糖尿病、高脂血癥、高血壓等基礎(chǔ)疾病，且患者機(jī)體抵抗力弱，導(dǎo)致療效不佳[11]。辛伐他汀為選擇性戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除能調(diào)血脂外，還具有抗凝、抗氧化、抗血小板聚集、促進(jìn)心肌重構(gòu)、改善肺功能等作用[12]。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較（s）

表3 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較（s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。下表同。

FVC（% ） FEV1（% ） PASP（mmHg） BNP（pg／mL）組別對(duì)照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前59.33 ± 7.15 59.21 ± 8.02 0.076 0.470治療后68.56 ± 10.05*76.24 ± 10.41*3.618 0.000治療前41.98 ± 8.10 42.04 ± 8.37 0.035 0.486治療后48.71 ± 9.22*55.61 ± 10.04*3.450 0.000治療前53.03 ± 7.21 52.97 ± 7.18 0.040 0.484治療后46.27 ± 6.11*39.04 ± 5.28*6.110 0.000治療前627.28 ± 40.51 626.62 ± 41.18 0.078 0.469治療后540.39 ± 35.57*426.74 ± 31.15*16.402 0.000

表4 兩組患者凝血指標(biāo)比較（s）

表4 兩組患者凝血指標(biāo)比較（s）

TT（s） APTT（s） PT（s） FIB（g ／L）組別對(duì)照組（n＝46）治療組（n＝47）t值P值治療前11.50 ± 0.83 11.52 ± 0.91 0.110 0.456治療后12.28 ± 0.95*13.84 ± 1.02*7.628 0.000治療前29.03 ± 2.05 29.08 ± 2.14 0.115 0.454治療后31.19 ± 2.40*34.75 ± 2.52*6.974 0.000治療前10.58 ± 1.13 10.60 ± 1.15 0.085 0.466治療后11.40 ± 1.24*12.43 ± 1.30*3.908 0.000治療前5.08 ± 0.54 5.10 ± 0.57 0.174 0.431治療后4.17 ±0.42*3.40 ±0.35*9.613 0.000

表5 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)及血清NO和NOS水平比較（s）

表5 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)及血清NO和NOS水平比較（s）

組別對(duì)照組(n＝46)治療組(n＝47)t值P值PaO2(mmHg) PaCO2(mmHg) NO（μmol／L） NOS（μmol／L）治療前57.90 ± 5.17 58.02 ± 5.44 0.109 0.457治療后86.33 ± 5.69*93.47 ± 6.08*5.844 0.000治療前61.15 ± 3.14 61.08 ± 3.22 0.070 0.472治療后41.19 ± 3.01*36.15 ± 2.76*8.419 0.000治療前21.45 ± 4.81 21.53 ± 5.02 0.078 0.469治療后43.14 ± 5.67*58.08 ± 6.33*11.980 0.000治療前11.54 ± 2.60 11.63 ± 2.71 0.163 0.435治療后22.85 ± 3.51*31.13 ± 4.01*10.587 0.000

中醫(yī)認(rèn)為，COPD并PH屬“肺脹”范疇，病因?yàn)槁钥人浴⒖忍担每染么瓡?huì)傷及肺臟，引起肺氣虛，而脾與肺五行為母子關(guān)系，肺病可及脾，導(dǎo)致肺、脾兩虛，另外，肺與腎五行為母子關(guān)系，肺病可及腎，導(dǎo)致肺腎兩虛，最終發(fā)展為肺脾腎三臟氣虛，氣虛則血液運(yùn)行無力，導(dǎo)致血瘀，久病可入絡(luò)，故血瘀、痰濁為標(biāo)實(shí)之證，肺脾腎三臟氣虛為本虛之證，故治療應(yīng)以補(bǔ)肺納腎、健脾益氣、活血通絡(luò)為宜[13－14]。補(bǔ)肺活血膠囊具有補(bǔ)肺、益腎、活血作用，黃芪可通過抑制肺血管收縮、肺血管結(jié)構(gòu)重建及限制氧自由基對(duì)肺動(dòng)脈的損傷來降低肺動(dòng)脈高壓，赤芍具有抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮損傷、降低血液黏稠度的作用，補(bǔ)骨脂具有抗菌、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合治療有協(xié)同增效作用。兩組治療后的 FVC和 FEV1均明顯高于治療前，PASP及血清BNP水平均低于治療前，且治療組FVC，F(xiàn)EV1，PASP及血清BNP水平變化均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示兩者均有改善心肺功能的作用，聯(lián)合治療能明顯降低肺動(dòng)脈收縮壓，改善心肺功能[16]。兩組治療后的TT，APTT，PT均明顯大于治療前，F(xiàn)IB水平均低于治療前，且治療組上述指標(biāo)變化均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合治療能改善血液高凝狀態(tài)。兩組治療后的PaO2均明顯高于治療前，PaCO2均明顯低于治療前，且治療組的變化均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合治療能明顯改善血?dú)馑健山M治療后的血清NO和NOS水平均明顯高于治療前，且治療組均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示聯(lián)合治療能明顯升高血清NO和NOS水平。COPD并PH患者體內(nèi)的血清NO和NOS水平均明顯低于正常水平。NO是一種由NOS催化 L－精氨酸生成的氣體信號(hào)分子，其血清水平升高能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，抑制肺血管重構(gòu)，舒張肺血管，減輕肺動(dòng)脈高壓[17]。推測(cè)聯(lián)合治療的作用機(jī)制可能與調(diào)控氣體信號(hào)分子NO和NOS有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療過程中均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示聯(lián)合治療不良反應(yīng)較少，安全性較好。

綜上所述，補(bǔ)肺活血膠囊聯(lián)合辛伐他汀治療COPD并PH的臨床療效顯著，可明顯降低肺動(dòng)脈收縮壓，改善心肺功能、血?dú)馑郊把焊吣隣顟B(tài)，升高血清NO和NOS水平，且安全性較好。