達格列凈或西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效對比研究

宋金方，張 亮，林維娜，高秋芳*

0 引言

口服降糖藥物二甲雙胍是2型糖尿病的首選治療，但隨著糖尿病病情進展，二甲雙胍單個藥物治療難以有效控制血糖水平時，需考慮二聯口服降糖藥物治療[1]。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》推薦的聯合治療包括加用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(Sodium glucose transporters,SGLT)2抑制劑、二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑等[1]。SGLT-2抑制劑通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收、增加尿葡萄糖排泄進而降低血糖，2017年3月CFDA批準上市后受到廣泛關注[2]。二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑是近年來臨床應用較為廣泛的方案，然而新藥達格列凈在作用機制及臨床療效方面具有獨特優勢，研究二甲雙胍與達格列凈的聯合治療方案具有重要意義。本研究探討加用達格列凈或西格列汀治療二甲雙胍單藥治療療效不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2017年6月至2018年4月在我院就診的2型糖尿病患者60例，其中男33例，女27例，年齡(49.53±9.35)歲，病程(2.4±1.2)年，BMI(25.80±4.59)kg/m2，并且符合以下入選標準：①符合WHO制定的糖尿病診斷標準；②二甲雙胍單藥治療>12周，且2 000 mg/d最佳有效劑量治療后仍不能有效控制血糖；③糖化血紅蛋白7%～9%。排除妊娠、肝腎功能異常、急性心腦血管事件、感染、糖尿病急性并發癥狀態。將患者隨機分為A、B兩組，每組30例，兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有受試者在常規降壓、調脂、抗血小板等治療基礎上，A組口服達格列凈片(安達唐，阿斯利康制藥有限公司，批號：KF2968)10 mg、qd，鹽酸二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：ABB3993)1 000 mg、bid；B組口服磷酸西格列汀片(捷諾維，默克制藥有限公司，批號：R022889)100 mg、qd，鹽酸二甲雙胍片1 000 mg、bid；治療周期為12周。臨床藥師針對每一位受試者開展用藥教育及健康教育，告知患者用藥方法、注意事項、不良反應識別，注意患者飲食、運動習慣維持不變。

1.2.2 觀察指標 記錄受試者的姓名、性別、年齡等基本信息。兩組治療前及治療12周后分別測量基本參數，包括身高、體重、腰圍、臀圍及血壓；計算體重指數(Body mass index,BMI)：BMI=體重(kg)/身高(m2)；測定空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(Postprandial plasma glucose,PPG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein-cholesterol,HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-c)及肝腎功能。

2 結果

2.1 兩組治療前基線資料比較 兩組患者年齡、

性別、BMI、FPG、PPG、HbA1c、TG、TC、HDL-c、LDL-c等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較(例)

2.2 兩組治療前后主要療效指標比較 治療12周后，兩組FPG、PPG和HbA1c均低于治療前(P<0.05)；兩組治療后FPG、HbA1c差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前后FPG、HbA1c差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療期間安全性比較 兩組患者治療期間均未發生低血糖及肝腎功能損害病例。A組1例46歲女性在治療3周后出現尿頻尿急癥狀伴尿色渾濁，考慮尿路感染，給予熱淋清顆粒4 g，tid沖服，5 d后治愈。

3 討論

對于二甲雙胍單藥治療效果不佳的2型糖尿病患者，可考慮給予二甲雙胍為基礎聯合達格列凈或西格列汀的二聯治療方案。SGLT-2是一種負責人體血糖調節的蛋白質，特異性分布在腎臟近曲小管S1段，負責90%左右葡萄糖的重吸收，SGLT-2抑制劑可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低患者血糖水平。達格列凈是我國上市的首個SGLT-2抑制劑，其作用機制不依賴于胰島素，將過剩的能量從尿中排出，同時,由于鈉的重吸收減少，減輕了水鈉儲留，具有改善血糖、減輕體重、降低心血管風險的作用[3-4]。

表2 兩組患者治療前后主要療效指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與A組比較，#P<0.05

本研究發現,A組、B組治療12周后FPG、PPG、HbA1c較治療前下降，說明兩種方案具有良好的治療效果，與國外研究結果一致[5-6]，A組FPG及HbA1c下降更明顯。達格列凈和西格列汀降低PPG水平的作用相似，但在降低FPG和HbA1c方面存在差異，可能與兩藥作用機制不同有關。有報道，與DPP-4抑制劑西格列汀通過促進餐后胰島素分泌不同，達格列凈的降糖作用通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收產生，且相關動物實驗表明，達格列凈具有改善肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素敏感性、延緩胰島功能下降的作用[7-8]，達格列凈作用機制的特性與其臨床結果體現的優勢相符合。二甲雙胍單藥治療難以有效控制血糖的患者，給予加用達格列凈與西格列汀相比，可以更有效控制FPG水平，從而通過減少血糖波動等作用，降低HbA1c。

有研究表明，西格列汀作為DPP-4抑制劑，通過增加體內胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，抑制食欲和增加能量消耗，進而減輕體重；達格列凈可以增加腎臟尿糖排出，使機體能量消耗增加，體重下降[9-10]。本研究結果僅提示治療12周后，患者的體重指數有減少的趨勢，但差異無統計學意義，分析其原因可能與樣本量偏小、研究起始之前已經接受較大劑量具有減重作用的二甲雙胍治療、研究周期較短等有關。治療期間A、B兩組均未觀察到低血糖反應、肝腎功能異常等不良反應，僅有1例達格列凈治療的女性患者出現尿路感染癥狀，但癥狀較輕微，經治療后痊愈。達格列凈增加尿路感染的機制尚不明確，可能由于尿糖的增加為病原微生物提供了生長的環境[9]。整體上達格列凈和西格列汀均具有良好的安全性和有效性，與相關文獻報道一致[9-10]。達格列凈聯合二甲雙胍較西格列汀聯合二甲雙胍在控制空腹血糖方面具有一定優勢，但需結合尿路感染風險評估、藥物經濟學因素綜合選擇。

綜上所述，達格列凈可有效降低初診2型糖尿病患者的FPG、PPG、HbA1c，對單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用達格列凈或西格列汀均療效確切、安全性好。達格列凈聯合二甲雙胍在降低FPG和HbA1c方面作用更強，適合于血糖控制困難、FPG升高顯著的患者，但需結合藥物的經濟因素。此外，達格列凈對尿路感染發生的影響也應引起關注，應加強藥學監護，指導患者識別尿路感染癥狀，以利于及時處理。