不同劑量伊班膦酸鈉治療非小細胞肺癌骨轉移疼痛的隨機對照研究

程崇云，朱 鵬，佟 鵬，薛淑清

0 引言

肺癌是全球發病率和病死率占據首位的癌癥[1]，在我國隨著人口老齡化的不斷加重，其發病也呈逐年上升的趨勢，給社會及家庭帶來了沉重負擔。非小細胞肺癌占肺癌的大多數，其中有30%～70%的患者會伴發骨轉移[2]，臨床表現為劇烈疼痛、骨折、功能受限、高鈣血癥，甚至癱瘓。有效緩解疼痛對提升患者生存質量及積極治療原發病灶具有重要意義[3]。本研究采用隨機對照的研究方法，探討負荷劑量和普通劑量伊班膦酸鈉對非小細胞肺癌骨轉移疼痛的治療效果，旨在為該病的臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2016年1月1日至2018年7月31日經我院確診并治療的74例非小細胞肺癌伴骨轉移患者作為研究對象，隨機分配到研究組(38例)和對照組(36例)。納入標準：①經病理或細胞學確診為非小細胞肺癌；②經影像學確診有骨轉移；③預計生存時間超過6個月；④入組30 d內未接受放化療或雙膦酸鹽類藥物治療；⑤臨床評估腎功能正常者。排除標準：①不能配合相關治療者；②有伊班膦酸鈉使用禁忌證者；③合并嚴重肝腎疾病、心血管疾病及顱腦疾病者。所有患者均已知情并自愿加入本研究。兩組患者的年齡、性別、腫瘤分型、手術情況及病程等基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 治療方法 研究組：首次給予伊班膦酸鈉(河北醫科大學生物醫學工程中心，國藥準字H20050669)4 mg+ 0.9%生理鹽水500 ml靜脈滴注2 h，連續治療3 d(負荷劑量)，此后每4周給予1次伊班膦酸鈉4 mg靜脈滴注維持，至少持續治療3個療程。對照組：首次給予伊班膦酸鈉4 mg+0.9%生理鹽水500 ml靜脈滴注2 h，僅治療1 d(常規劑量)，此后用法用量與研究組一致。

表1 兩組患者基線資料比較(例，%)

1.3 觀察指標 采用視覺模擬評分(Visual analogue scale,VAS)評價患者的疼痛程度，0分為無疼痛；1～3分為輕度疼痛，可以耐受，不影響生活及睡眠；4～6分為中度疼痛，無法耐受，影響生活及睡眠；7～10分為重度疼痛，無法耐受，嚴重影響生活及睡眠。療效評價：疼痛程度下降達2個等級及以上為顯效；疼痛程度下降達1個等級及以上為有效；疼痛程度下降或加重為無效。收集患者的發熱、胃腸道反應、頭痛、肌肉疼痛、低血鈣及腎功能損害等不良反應的發生情況，此外研究組需在首次治療3 d后，進行腎功能評估。

1.4 統計分析 采用SPSS 22.0進行數據分析，計量資料比較根據資料類型采用兩獨立樣本t檢驗、配對樣本t檢驗或者非參數檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療前兩組的VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組的疼痛評分均下降，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，且研究組的疼痛評分及總有效率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者不良反應比較 兩組發熱、胃腸道反應、頭痛、肌肉疼痛、低血鈣等發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。研究組出現1例腎功能損害，但程度為輕度，經治療后消失。見表3。

3 討論

骨轉移是非小細胞肺癌患者的常見并發癥，好發于胸部、脊柱和骨盆，且常常同時轉移至多個部位。最常見的非小細胞肺癌骨轉移為溶骨性骨轉移，肺癌細胞到達局部骨組織后，會不斷破壞骨的礦物質基質，激活破骨細胞活性，使病理狀態下的破骨細胞數量增多，引起溶骨性骨質破壞，同時，生成的前列腺素物質可以刺激末梢神經，引起患者骨轉移部位疼痛，從而降低患者的生活質量，縮短其生存期[4-5]。因此，尋找安全高效的控制骨轉移疼痛的方法，是治療非小細胞肺癌的關鍵。

表2 兩組患者療效比較

注：*表示與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者不良反應比較

伊班膦酸鈉作為第3代雙膦酸鹽類藥物，廣泛應用于腫瘤骨轉移、骨質疏松癥、骨異位鈣化等疾病的治療[4]。其一方面可以有效地抑制破骨細胞活性并誘導破骨細胞凋亡，同時抑制肺癌細胞分泌產生基質金屬蛋白酶、血管內皮生長因子等活性物質，抑制骨溶解過程;另一方面，可通過增加對骨的二次性礦化作用，對溶骨病灶進行修復，防止新轉移灶的發生，從而緩解骨痛[5-7]。此外，相較于前兩代雙膦酸鹽類藥物，伊班膦酸鈉具有抑制骨破壞及骨質吸收能力更強、腎臟損害更小、安全性更高的特點。本研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率均較低，且無中重度腎臟損害發生，與之前研究一致[8]。

本研究結果顯示，采用伊班膦酸鈉治療后，兩組患者的疼痛評分均下降，與治療前比較差異有統計學意義，說明伊班膦酸鈉的鎮痛效果較好，與Macpherson等[9-11]研究一致。研究組的疼痛評分低于對照組，總有效率高于對照組，說明負荷劑量伊班膦酸鈉對骨轉移疼痛的效果較常規劑量好。長期研究也表明，負荷劑量伊班膦酸鈉緩解惡性腫瘤骨轉移痛癥狀的起效時間更短，長期疼痛控制效果更好[12]，可明顯提高患者的生活質量。此外，采用負荷劑量治療組的不良反應發生率并未增加，說明其安全性也較好。

綜上所述，負荷劑量伊班膦酸鈉治療非小細胞肺癌骨轉移疼痛的療效較常規劑量好，且具有良好的安全性。