PD-L1抑制劑—Atezolizumab的藥理作用和臨床評價

曹園園，高 歡，金 芳，宋燕青

0 引言

腫瘤治療是當前醫學工作者面臨的巨大挑戰，傳統治療方法主要以手術、放療和化療為主。由于腫瘤易侵襲轉移及復發，傳統治療方法因應答率低和應答持久性差不能真正治療腫瘤，并且放療和化療靶向性較差，易損傷正常細胞而產生嚴重的不良反應。腫瘤免疫療法主要通過激活體內的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力，特異性清除癌變細胞，2013年被Science雜志評為年度十大科技突破之首[1]，已成為繼手術、化療、放療和靶向治療后的一種有效療法，并廣泛應用于臨床。腫瘤免疫治療包括腫瘤疫苗、靶向腫瘤的被動免疫治療、免疫檢查點抑制劑及細胞因子等[2]，其中免疫檢查點有望成為解決腫瘤問題的重要途徑之一。

程序性死亡分子1(PD-1)及其配體PD-L1是一種負性共刺激因子，屬于B7家族免疫球蛋白類，在T細胞的活化中發揮重要作用。高表達的PD-1與PD-L1特異性結合后提供抑制性信號，抑制T細胞的活化和增殖，進而誘導T細胞的凋亡，形成免疫抑制的微環境[3]。Atezolizumab(TecentriqTM)是一種靶向PD-L1的單克隆抗體。PD-L1通過減少抗原特異性CD8+T細胞增殖和控制抗原特異性T細胞積聚，在治療免疫系統疾病中發揮重要作用，上調PD-L1能夠使腫瘤細胞逃避宿主的免疫系統[4-9]。Atezolizumab已被美國批準作為尿路上皮癌的二線治療藥物[10]，并有望成為非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的二線治療藥物。目前，關于Atezolizumab的抗腫瘤研究正在進行，主要包括三陰性乳腺癌、腎細胞癌、黑素瘤和結直腸癌。Atezolizumab的臨床發展過程見圖1[4]。

圖1 Atezolizumab的臨床發展過程

1 作用機制

免疫檢查點抑制及Atezolizumab在該過程中的作用見圖2。Atezolizumab是一種工程化的人源化單克隆抗體，通過結晶片段結構域修飾，消除其抗體依賴性的細胞毒性，從而抑制活化T細胞的消耗[11]。Atezolizumab以解離常數(Kd)0.4 nM特異性結合PD-L1，阻止其與PD-1和B7.1受體相互作用，而對PD-L2(B7-DC或CD273)與PD-1結合無明顯影響[12-13]。

圖2 免疫檢查點抑制,PD-L1和PD-1的相互作用[14]

2 藥動學特征

研究共納入472例患者，Atezolizumab劑量范圍為1～20 mg/kg，包括每3周靜脈推注給予1次1 200 mg。研究發現，藥物暴露量與劑量增加呈正比，清除率為0.20 L/d，穩態表觀分布容積為6.9 L，終末半衰期為27 d。群體藥代動力學資料表明，治療6～9周(2～3個劑量周期)后患者血藥濃度達到穩態，藥時曲線下面積(Area under the plasma concentration time curve,AUC)、峰濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)的全身積蓄分別為1.91、1.46和2.75倍。結果表明，年齡、體重、性別、白蛋白水平、腫瘤負荷、地區或種族、輕度或中度腎損傷、輕度肝功能損傷、PD-L1表達水平和美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評分等因素對Atezolizumab的全身暴露量無明顯影響。Atezolizumab與其他藥物之間的相互作用尚不明確[15]。

3 臨床研究

3.1 尿路上皮癌 正在進行的Ⅱ期IMvigor 210臨床研究(NCT02108652)，目的在于評價Atezolizumab對接受過鉑類化療后出現疾病進展不能手術治療的晚期或轉移性尿路上皮癌患者的安全性和有效性[16]。根據患者腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)的PD-L1狀態進行分級：PD-L1陽性細胞<1%為IC0，≥1%而<5%為IC1，>5%為IC2/3。截至2015年9月14日的試驗結果表明，給予靜脈推注Atezolizumab 1 200 mg每3周治療1次，所有患者(310例)的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為15%，其中完全緩解率(Complete response，CR)為15%，部分緩解率(Partial responses，PR)為30%；IC2/3亞組ORR為26%(CR為11%，PR為11%)；IC1/2/3亞組ORR為18%(CR為13%，PR為24%)。約4.5個月后隨訪發現，IC2/3和IC1/2/3亞組患者ORR分別為26%和18%，總體ORR為15%。中位隨訪時間為11.7個月，中位持續時間未獲得。結果表明，Atezolizumab對晚期或轉移性尿路上皮癌患者具有持久的藥物活性[16]。

Ⅰa期臨床研究(NCT01375842)評價了Atezolizumab治療曾接受過其他藥物治療的轉移性膀胱上皮癌患者的療效。共納入患者85例，給予Atezolizumab靜脈推注15 mg/kg或1 200 mg，每3周治療1次。結果顯示，46例患者PD-L1表達為IC2/3，38例為IC0/1，1例為未知。IC2/3和IC0/1亞組患者ORR分別為46%(CR 6%，PR 15%)和16%(PR 6%)。中位反應時間尚未達到。患者的中位無進展生存期(Median progression-free survival，PFS)分別為24、8周，24周總生存期(Overall survival，OS)分別為85%和71%。在IC2/3(31例)和IC0/1(33例)亞組中，內臟轉移患者ORR分別為32%(CR 3%，PR 7%)和12%(PR 4%)[17]。綜合以上試驗結果，FDA批準Atezolizumab治療轉移性尿路上皮癌或接受過鉑類為基礎化療后仍進展的晚期尿路上皮癌患者。

3.2 非小細胞肺癌 POPLAR為一項隨機的Ⅱ期臨床研究(NCT01903993)，比較Atezolizumab和多西他賽治療NSCLC患者的安全性與有效性[18]。該研究將287例患者按1∶1比例隨機分為Atezolizumab組(1 200 mg)和多西他賽組(75 mg/m2)，每3周治療1次。結果顯示，在13個月隨訪期后，Atezolizumab組(144例)的總體存活率為12.6個月，而多西他賽組為9.7個月(143例)，兩組比較差異有統計學意義(P=0.04)。兩組患者的PFS分別為2.7、3個月，ORR分別為21%和15%。腫瘤細胞(Tumor cells，TC)或IC中PD-L1的表達水平與OS的改善相關。Atezolizumab和多西他賽治療TC3(≥50% PD-L1表達細胞)或IC3(≥10% PD-L1表達細胞)患者的OS分別為15.5、11.1個月(風險比為0.49，P=0.068)。兩個治療組中，TC0和IC0患者均為9.7個月(<1%PD-L1表達細胞，風險比1.04，P=0.871)。結果表明，Atezolizumab能顯著改善NSCLC患者的生存期。

在FIR(NCT01846416)和BIRCH(NCT0203-1458)Ⅱ期臨床研究中，評價了Atezolizumab作為一線或后續治療TC2/3或IC2/3的PD-L1表達的NSCLC患者的療效[19-20]。在FIR臨床研究中，未接受過化療(31例)、腦轉移(12例)和無腦轉移(71例)患者，給予Atezolizumab作為二線或后續治療后ORR分別為29%、17%、17%，其中TC3或IC3患者ORR分別為29%(n=7)、27%(n=26)、25%(n=8)[21]。在BIRCH臨床研究中，Atezolizumab作為一線治療TC3或IC3和TC2/3或IC2/3患者時，ORR為26%(n=65)和19%(n=139)；作為二線治療時，患者ORR為24%(122例)和17%(267例)；作為三線治療或后續治療時，患者ORR為27%(155例)和17%(253例)。中位治療時間為4.2個月，6個月以上的隨訪中反應率≥61%[19]。

一項正在進行的Ⅰb期臨床研究(NCT01633970)評價了Atezolizumab聯合標準化療(卡鉑+紫杉醇、培美曲塞或白蛋白結合型紫杉醇治療4～6個周期后，給予Atezolizumab 15 mg/kg治療直至疾病發生進展)治療局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效。中期研究結果顯示，30例患者的ORR為67%(CR 2%，PR 18%)[22]。

3.3 三陰性乳腺癌 一項正在進行的Ⅰa期臨床研究(NCT01375842)評價了Atezolizumab治療轉移性三陰型乳腺癌的有效性。Atezolizumab靜脈推注15、20 mg/kg或1 200 mg，每3周1次。結果顯示，21例患者的ORR為24%(CR 2%，PR 3%)，中位反應時間尚未達到，24周總體無進展生存率為33%[22]。

Ⅰb期臨床研究(NCT01633970)評價了Atezolizumab聯合白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性三陰型乳腺癌的有效性。其中Atezolizumab(靜脈推注800 mg，每2周1次)聯合白蛋白結合型紫杉醇(125 mg/m2，每周1次)持續3周，治療4個周期。3個月隨訪時，5例患者中，1例完全緩解，4例部分緩解[23]。

3.4 轉移性腎細胞癌 一項評價Atezolizumab治療轉移性腎細胞癌療效的Ⅰa期臨床研究(NCT01375842)中，給予Atezolizumab 10、15、20 mg/kg或1 200 mg，每3周治療1次。結果顯示，62例患者的ORR為15%(9例)，其中18%的患者處于IC1/2/3狀態。所有患者的中位持續時間為17.4個月，IC1/2/3狀態患者的中位持續時間為14.9個月。兩組的PFS均為5.6個月[24]。

Ⅰb期臨床研究(NCT01633970)顯示，Atezolizumab 20 mg/kg聯合貝伐單抗15 mg/kg，每3周治療1次，在最短隨訪時間2.1個月后，10例可評估療效的患者ORR為40%[25]。

3.5 結直腸癌 一項用于評價Atezolizumab聯合MEK抑制劑Cobimetinib治療結直腸癌療效的Ⅰb期臨床研究(NCT01988896)[26]結果顯示，Atezolizumab靜脈推注800 mg每2周1次聯合MEK抑制劑Cobimetinib 20～60 mg/d(治療21 d，休息7 d/周期)治療后，PR和病情穩定(Stable disease，SD)的患者分別為4例和5例。

4 不良反應

在IMvigor 210臨床研究(NCT02108652)的310例尿路上皮癌患者中，≥10%的患者發生不良反應，未發生藥物相關的死亡。最常見的不良反應包括乏力(52%)、食欲下降(26%)、惡心(25%)、尿路感染(Urinary tract infections，UTI)(22%)、便秘(21%)、發熱(21%)、外周水腫(18%)、腹瀉(18%)、腹痛(17%)、嘔吐(17%)、背部或頸部疼痛(15%)、皮疹(15%)、血尿(14%)、關節痛(14%)及瘙癢(13%)[15]。Atezolizumab治療時可發生免疫相關的不良反應，包括肺炎、肝炎、結腸炎或腹瀉等。未觀察到免疫相關的腎毒性反應[15]。

5 伴隨診斷

Ventana OptiView DAB免疫組織化學檢測試劑盒是針對Atezolizumab開發的，將自動化BenchMark ULTRA檢測平臺與抗人PD-L1兔單克隆抗體SP142相結合，以檢測腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞中的PD-L1表達[27-28]。該方法可以為尿路上皮癌患者提供技術支持，明顯提高診療水平。

6 正在進行的臨床研究

正在進行的Ⅲ期臨床研究，包括評價Atezolizumab治療膀胱切除后PD-L1陽性的高風險肌層浸潤性膀胱癌的療效(NCT02450331[IMVigor010])[29]；與其他藥物聯合治療曾接受過鉑類化療后出現疾病進展的晚期NSCLC(NCT02409342[IMpower110]，NCT02409355[IMpower111]，NCT02367781[IMpower130]，NCT02367794[IMpower130]，NCT02366143[IMpower150])[28-29]；與多西他賽比較，治療曾接受鉑化療失敗PD-L1陽性的晚期或轉移性的NSCLC患者的療效(NCT02008227[OAK])[30]；聯合白蛋白結合型紫杉醇作為轉移性三陰性乳腺癌患者(NCT02425891[Impassion 130])的一線治療[31]。

7 結語

腫瘤免疫治療取得了令人振奮的進展，研究表明，免疫治療較化療可以獲得更大的持續應答，對多種腫瘤患者具有長期療效。PD-L1單克隆抗體是腫瘤免疫治療的前沿，也是醫藥企業研發的熱點。2016年5月18日，Atezolizumab被美國FDA批準作為治療尿路上皮癌的二線治療藥物，并有望成為治療NSCLC的二線治療藥物。我國膀胱癌在男性腫瘤發病率中位列前十，其中尿路上皮癌是膀胱癌中最常見的類型，占病例總數的90%。Atezolizumab是繼鉑類化療藥物之后首個經FDA批準用于膀胱癌的PD-1/PD-L1抑制劑。該藥適用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，在含鉑類化療方案治療中或治療后疾病出現進展；或在含鉑類化療方案術前新輔助或術后輔助治療的12個月內。研究表明，在使用化療減緩腫瘤進程失敗后，Atezolizumab可以顯著縮小腫瘤體積。FDA對Atezolizumab的批準使腫瘤免疫的新星之一PD-L1抑制劑成為泌尿系腫瘤的可選方案，擴大了PD-1/PD-L1免疫治療的家族成員。目前，仍有多項臨床研究正在進行中，有望進一步提高癌癥患者的總生存期。腫瘤免疫治療使抗腫瘤藥物的研究進入了新的發展時期，更多更有效的調節免疫功能的藥物被開發，并將有助于改善腫瘤患者的生存狀態，為治愈腫瘤提供良好前景。